Durvalumab neoadyuvante solo versus durvalumab con olaparib en pacientes no elegibles para cisplatino con carcinoma urotelial de vejiga con invasión muscular seguido de cistectomía radical

Criterios de inclusión:

• 1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

  2. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio. 3. Evidencia de cáncer de vejiga con invasión muscular en una muestra de biopsia transuretral previa al tratamiento.

  4. Todos los subtipos histológicos (con la excepción del carcinoma de células pequeñas) serán elegibles si el carcinoma urotelial fue la característica histopatológica predominante.

  5. Enfermedad en estadio clínico T2-T4aN0M0 o T1-T4aN1M0 en imágenes de la American Joint Commission on Cancer, octava edición.

  6. Tejido tumoral primario disponible (FFPE fijado en formalina e incrustado en parafina o portaobjetos) de biopsia/resección transuretral para biorrepositorio.

  7. Enfermedad residual posterior a la resección transuretral antes de la inclusión e inicio del protocolo.

  8. El paciente debe estar planeando someterse a una cistectomía radical en el momento de la aleatorización.

  9. No apto para quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino definido como la presencia de al menos una de las siguientes características:

  1. Depuración de creatinina inferior a 60 ml/min;
  2. Pérdida auditiva de grado 2 o peor;
  3. neuropatía de grado 2 o peor;
  4. Insuficiencia cardiaca clase III de la New York Heart Association. 10 Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. 11. Peso corporal >30 kg 12. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
• Hemoglobina ≥10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN 13. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa antes de la firma ICF para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad: Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el posmenopáusicas en rango para la institución o sometidas a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

14. Las pacientes en edad fértil que no están abstinentes y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo (consulte la tabla en la Sección 7.1) antes de la firma/evaluación de ICF durante todo el duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia). El estudio no proporcionará ningún método anticonceptivo; esto es responsabilidad del paciente en caso de intención de participar en el estudio.

15. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva. El estudio no proporcionará ningún método anticonceptivo; esto es responsabilidad del paciente en caso de intención de participar en el estudio.

16. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, las visitas programadas, los exámenes y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
3. Cualquier concurrente o dentro de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio, quimioterapia sistémica, IP, terapia biológica, hormonal o radioterapia para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
4. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
5. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
6. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML

7. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
8. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
9. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.

10. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente
    4. Carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama
    5. Carcinoma de endometrio en estadio 1, grado 1
11. Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia
12. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
13. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C (anticuerpo VHC positivo conocido) o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requieren exámenes de detección de tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C y/o infecciones por VIH, a menos que exista sospecha clínica de estas infecciones.

14. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
15. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
16. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
17. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
19. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
21. Pacientes que hayan recibido previamente anticuerpos anti-PD-1, anti PD-L1, incluido durvalumab, o anti CTLA-4.