Yksin neoadjuvantti durvalumabi verrattuna durvalumabiin olaparibin kanssa potilailla, jotka eivät kelpaa sisplatiiniin ja joilla on virtsarakon lihaksiinvasiivinen uroteelisyövä, jota seuraa radikaali kystectomia

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

  2. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä. 3. Todisteet lihakseen invasiivisesta virtsarakon syövästä hoitoa edeltävässä transuretraalisessa biopsianäytteessä.

  4. Kaikki histologiset alatyypit (pienisolusyöpää lukuun ottamatta) ovat kelvollisia, jos uroteelikarsinooma oli vallitseva histopatologinen piirre.

  5. Kliininen vaihe T2-T4aN0M0 tai T1-T4aN1M0 kuvantamisessa American Joint Commission on Cancer, kahdeksas painos.

  6. Saatavilla oleva primaarinen kasvainkudos (formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu FFPE tai objektilasit) transuretraalisesta biopsiasta/resektiosta biovarastoa varten.

  7. Jäljellä oleva sairaus transuretraalisen resektion jälkeen ennen protokollaan sisällyttämistä ja aloittamista.

  8. Potilaan on suunniteltava radikaalia kystectomiaa satunnaistuksen aikana.

  9. Sopimaton sisplatiinipohjaiseen neoadjuvanttikemoterapiaan, joka määritellään vähintään yhden alla olevista ominaisuuksista:

  1. kreatiniinipuhdistuma alle 60 ml/min;
  2. 2. asteen tai pahempi kuulonmenetys;
  3. Asteen 2 tai pahempi neuropatia;
  4. New York Heart Associationin luokan III sydämen vajaatoiminta. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0–1. 11. Kehon paino > 30 kg 12. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Hemoglobiini ≥10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) 1,5 x 109/l
• Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
• Kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN 13. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä ennen ICF-allekirjoitusta premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa: Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut kuukautisia yli 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heillä on luteinisoivaa hormonia ja follikkelia stimuloivaa hormonia postmenopausaalisen alueen tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).

14. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka eivät ole pidättyväisiä ja jotka aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, tulee olla käytössä vähintään yksi erittäin tehokas ehkäisymenetelmä (katso taulukko kohdassa 7.1) ennen ICF:n allekirjoitusta/seulontaa koko ajan. lääkehoidon kokonaiskesto ja lääkkeen poistumisjakso (90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen). Tutkimus ei tarjoa mitään ehkäisymenetelmää; tämä on potilaan vastuulla, jos hän aikoo osallistua tutkimukseen.

15. Miespotilaiden tulee käyttää kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä. Tutkimus ei tarjoa mitään ehkäisymenetelmää; tämä on potilaan vastuulla, jos hän aikoo osallistua tutkimukseen.

16. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon, aikataulun mukaisten käyntien, tutkimuksen ja seurannan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 3 viikon aikana.
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
3. Mikä tahansa samanaikainen tai 3 viikkoa ennen tutkimushoitoa systeeminen kemoterapia, IP, biologinen, hormonaalinen hoito tai sädehoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
4. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
5. Aiempi allogeeninen elinsiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
6. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS/AML-oireita viittaavia piirteitä

7. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
8. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epästabiili selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, interstitiaalinen keuhkosairaus, ripuliin liittyvät vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus
9. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.

10. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    3. Parantuvasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä
    4. Rintakanavasyöpä in situ (DCIS).
    5. Vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä
11. Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) luokka 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä
12. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
13. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C (tunnettu positiivinen HCV-vasta-aine) tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen. Seulonta tuberkuloosin, hepatiitti B:n, hepatiitti C:n ja/tai HIV-infektioiden varalta ei ole tarpeen, ellei näitä infektioita ole kliinisesti epäilty.

14. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
15. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
16. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.
17. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla aineilla
18. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen.
19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
20. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.
21. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1-hoitoa, mukaan lukien durvalumabi, tai anti-CTLA-4-vasta-aineita.