Durvalumabe Neoadjuvante Isolado Versus Durvalumabe com Olaparibe em Pacientes Inelegíveis para Cisplatina com Carcinoma Urotelial Músculo Invasivo da Bexiga Seguido de Cistectomia Radical

Critério de inclusão:

• 1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

  2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo. 3. Evidência de câncer de bexiga músculo-invasivo em uma amostra de biópsia transuretral pré-tratamento.

  4. Todos os subtipos histológicos (com exceção do carcinoma de pequenas células) serão elegíveis se o carcinoma urotelial for a característica histopatológica predominante.

  5. Doença em estágio clínico T2-T4aN0M0 ou T1-T4aN1M0 em imagens pela American Joint Commission on Cancer, oitava edição.

  6. Tecido tumoral primário disponível (FFPE embebido em parafina fixado em formol ou lâminas) de biópsia/ressecção transuretral para biorrepositório.

  7. Doença residual após ressecção transuretral antes da inclusão e início do protocolo.

  8. O paciente deve estar planejando se submeter a uma cistectomia radical no momento da randomização.

  9. Inadequado para quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina definido como a presença de pelo menos uma das características abaixo:

  1. Depuração de creatinina inferior a 60 mL/min;
  2. Perda auditiva de grau 2 ou pior;
  3. Neuropatia de grau 2 ou pior;
  4. Insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association. 10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. 11. Peso corporal > 30kg 12. Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:
• Hemoglobina ≥10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN 13. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo antes da assinatura da CIF para mulheres na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos para a idade: Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante no faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

14. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz (consulte a tabela na Seção 7.1) antes da assinatura/triagem do ICF durante o duração total do tratamento medicamentoso e o período de washout do medicamento (90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe). O estudo não fornecerá nenhum método contraceptivo; isso é responsabilidade do paciente em caso de intenção de participar do estudo.

15. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção. O estudo não fornecerá nenhum método contraceptivo; isso é responsabilidade do paciente em caso de intenção de participar do estudo.

16. O paciente está disposto e apto a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, consultas agendadas, exames e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 3 semanas.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
3. Qualquer concomitante ou dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo, quimioterapia sistêmica, IP, biológico, terapia hormonal ou radioterapia para tratamento de câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
4. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
5. Histórico de transplante alogênico de órgãos ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
6. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA

7. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
8. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
9. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.

10. História de outra malignidade primária, exceto

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Câncer in situ tratado curativamente do colo do útero
    4. Carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama
    5. Carcinoma endometrial estágio 1, grau 1
11. Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia
12. História de imunodeficiência primária ativa
13. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C (anticorpo positivo conhecido do HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. A triagem para infecções por tuberculose, hepatite B, hepatite C e/ou HIV não é necessária, a menos que haja suspeita clínica dessas infecções.

14. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
15. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
16. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
17. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
18. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumab.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
21. Pacientes que receberam anteriormente anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, incluindo durvalumabe ou anti-CTLA-4.