A neoadjuváns durvalumab önmagában versus durvalumab olaparibbal olyan betegeknél, akik nem alkalmasak ciszplatinra, izom-invazív urotheliális hólyagkarcinómával, majd radikális cisztektómiával

Bevételi kritériumok:

• 1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

  2. Életkor > 18 év a tanulmányi belépés időpontjában. 3. Izom-invazív hólyagrák bizonyítéka kezelés előtti transzuretrális biopsziás mintában.

  4. Minden szövettani altípus (kivéve a kissejtes karcinóma) alkalmas lesz, ha az uroteliális karcinóma volt a domináns kórszövettani jellemző.

  5. A T2-T4aN0M0 vagy T1-T4aN1M0 betegség klinikai stádiuma az American Joint Commission on Cancer által készített képalkotáson, nyolcadik kiadás.

  6. Rendelkezésre álló primer tumorszövet (formalinnal fixált paraffinba ágyazott FFPE vagy tárgylemezek) transzuretrális biopsziából/reszekcióból biorepository számára.

  7. Maradék betegség a transzuretrális reszekció után a protokoll felvétele és megkezdése előtt.

  8. A páciensnek radikális cystectomiát kell terveznie a randomizálás időpontjában.

  9. Alkalmatlan ciszplatin alapú neoadjuváns kemoterápiára, ha az alábbi jellemzők közül legalább egy jelen van:

  1. kreatinin-clearance kevesebb, mint 60 ml/perc;
  2. 2. fokozatú vagy rosszabb halláscsökkenés;
  3. 2. fokozatú vagy rosszabb neuropátia;
  4. New York Heart Association III. osztályú szívelégtelenség. 10. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van. 11. Testtömeg >30 kg 12. Megfelelő normál szervi és csontvelői funkció az alábbiak szerint:
• Hemoglobin ≥10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
• Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x 109/L
• Thrombocytaszám ≥100 x 109/L
• Összes bilirubin ≤1,5 ​​x a normál intézményi felső határa (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ≤5x ULN 13-nak kell lennie. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka az ICF aláírása előtt premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek: Az 50 év alatti nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje van a szervezetben. menopauza utáni tartományban az intézményben, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).

Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

14. Azok a fogamzóképes nőbetegek, akik nem absztinensek, és nem sterilizált férfi partnerrel kívánnak szexuális életet folytatni, legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd a 7.1. szakasz táblázatát) az ICF aláírása/szűrése előtt az egész időszak alatt. a gyógyszeres kezelés teljes időtartama és a gyógyszer kiürülési időszaka (90 nappal a durvalumab monoterápia utolsó adagja után). A tanulmány nem nyújt fogamzásgátlási módszert; ez a páciens felelőssége, ha szándékában áll részt venni a vizsgálatban.

15. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel létesítenek szexuális kapcsolatot. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk. A tanulmány nem nyújt fogamzásgátlási módszert; ez a páciens felelőssége, ha szándékában áll részt venni a vizsgálatban.

16. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, a tervezett látogatásokat, a vizsgálatokat és a nyomon követést.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hét során.
2. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
3. Bármilyen egyidejűleg vagy a vizsgálati kezelést megelőző 3 héten belüli szisztémás kemoterápia, IP, biológiai, hormonterápia vagy sugárterápia rák kezelésére. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
4. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből.
5. Allogén szervátültetés vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció (dUCBT) anamnézisében.
6. Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek

7. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   2. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
   3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
   4. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
   5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
8. Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a kontrollálatlan szívritmuszavart, a közelmúltban átélt (3 hónapon belüli) szívizominfarktust, a kontrollálatlan rohamzavart, az instabil gerincvelő-kompressziót, superior vena cava szindróma, intersticiális tüdőbetegség, súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok hasmenéssel vagy pszichiátriai betegséggel/társadalmi helyzettel, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növelik a nemkívánatos események kialakulásának kockázatát, vagy veszélyeztetik a beteg írásos beleegyezését.
9. Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.

10. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

    1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    3. In situ gyógyítóan kezelt méhnyakrák
    4. Az emlő duktális karcinóma in situ (DCIS).
    5. 1. stádium, 1. fokozatú endometrium karcinóma
11. Perzisztens toxicitások (>Közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) 2. fokozat), amelyet korábbi rákterápia okoz, kivéve az alopeciát
12. Aktív primer immunhiány anamnézisében
13. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C (ismerten pozitív HCV antitest) vagy humán immundeficiencia vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re. A tuberkulózis, a hepatitis B, a hepatitis C és/vagy a HIV-fertőzések szűrése nem szükséges, kivéve, ha fennáll ezeknek a fertőzéseknek a klinikai gyanúja.

14. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
    3. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
15. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
16. Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak 2 hét.
17. Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak enzalutamid vagy fenobarbitál esetében 5 hét, egyéb szerek esetében 3 hét
18. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig.
19. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
20. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.
21. Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, beleértve a durvalumabot, vagy anti-CTLA-4 antitesteket kaptak.