Neoadiuwantowy sam durwalumab w porównaniu z durwalumabem z olaparybem u pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny z naciekającym mięśnie rakiem urotelialnym pęcherza moczowego po radykalnej cystektomii

Kryteria przyjęcia:

• 1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

  2. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów. 3. Dowody raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie w próbce biopsji przezcewkowej przed leczeniem.

  4. Wszystkie podtypy histologiczne (z wyjątkiem raka drobnokomórkowego) będą kwalifikować się, jeśli rak urotelialny był dominującą cechą histopatologiczną.

  5. Stopień zaawansowania klinicznego choroby T2-T4aN0M0 lub T1-T4aN1M0 w obrazowaniu przez American Joint Commission on Cancer, wydanie ósme.

  6. Dostępna tkanka guza pierwotnego (utrwalony w formalinie FFPE zatopiony w parafinie lub szkiełka) z biopsji/resekcji przezcewkowej do biorepozytorium.

  7. Choroba resztkowa po resekcji przezcewkowej przed włączeniem i rozpoczęciem protokołu.

  8. Pacjent musi planować radykalną cystektomię w momencie randomizacji.

  9. Niekwalifikujący się do chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie, zdefiniowani jako obecność co najmniej jednej z poniższych cech:

  1. Klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min;
  2. Ubytek słuchu stopnia 2 lub gorszy;
  3. neuropatia stopnia 2 lub gorszego;
  4. Niewydolność serca klasy III według New York Heart Association. 10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. 11. Masa ciała > 30 kg 12. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Hemoglobina ≥10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 x 109/l
• Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤5 x GGN 13. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed podpisaniem ICF u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku: Kobiety w wieku <50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli mają poziomy hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w w okresie pomenopauzalnym dla danej placówki lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

14. Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują abstynencji i zamierzają być aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz tabela w części 7.1) przed podpisaniem/badaniem ICF przez cały okres całkowity czas leczenia lekiem i okres wypłukiwania leku (90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii). Badanie nie zapewni żadnej metody antykoncepcji; jest to odpowiedzialność pacjenta w przypadku chęci udziału w badaniu.

15. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Badanie nie zapewni żadnej metody antykoncepcji; jest to odpowiedzialność pacjenta w przypadku chęci udziału w badaniu.

16. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia, planowanych wizyt, badań i kontroli.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 tygodni.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
3. Jakakolwiek równoczesna lub w ciągu 3 tygodni przed badaniem chemioterapia ogólnoustrojowa, IP, biologiczna, hormonalna lub radioterapia w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
4. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Pacjenci muszą być wyleczeni ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
5. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej (dUCBT).
6. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML

7. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
8. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub zmniejszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
9. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Leczony leczony rak szyjki macicy in situ
    4. Rak przewodowy in situ (DCIS) piersi
    5. Stopień 1, rak endometrium stopnia 1
11. Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia
12. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
13. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C (znany dodatni wynik na obecność przeciwciał HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i/lub zakażenia wirusem HIV nie są wymagane, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie tych zakażeń.

14. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
15. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
16. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
17. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
21. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumab, lub przeciwciała anty-CTLA-4.