膀胱の筋層浸潤性尿路上皮癌を有するシスプラチン不適格患者におけるネオアジュバントデュルバルマブ単独とオラパリブ併用デュルバルマブの比較

包含基準:

• 1.インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。

  2.研究登録時の年齢> 18歳。 3. 治療前の経尿道生検サンプルにおける筋肉浸潤性膀胱癌の証拠。

  4. 尿路上皮がんが主な組織病理学的特徴である場合、すべての組織学的サブタイプ（小細胞がんを除く）が適格となります。

  5. 臨床病期 T2-T4aN0M0 または T1-T4aN1M0 疾患で、米国癌合同委員会による画像診断、第 8 版。

  6.バイオレポジトリー用の経尿道生検/切除から入手可能な原発腫瘍組織（ホルマリン固定パラフィン包埋FFPEまたはスライド）。

  7. プロトコルの組み込みおよび開始前の経尿道切除後の残存疾患。

  8.患者は無作為化の時点で根治的膀胱切除術を受ける予定である必要があります。

  9.シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法に不適格：

  1. クレアチニンクリアランスが 60 mL/min 未満。
  2. グレード2以上の難聴;
  3. グレード2以上の神経障害;
  4. ニューヨーク心臓協会のクラス III 心不全。 10. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1。 11.体重> 30kg 12.以下に定義されている適切な正常臓器および骨髄機能：
• -過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≥10.0 g / dL
• 絶対好中球数 (ANC) 1.5 x 109/L
• 血小板数≧100×109/L
• 総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限 (ULN)。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合)。その場合、ULN 13 の 5 倍以下である必要があります。 -女性の閉経前患者のICF署名前の閉経後の状態または陰性の尿または血清妊娠検査の証拠。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別の要件が適用されます。 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが正常な場合、閉経後と見なされます。施設の閉経後の範囲または外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。

50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。

14. 禁欲ではなく、避妊手術を受けていない男性パートナーと積極的に性交渉を行う予定の妊娠可能な女性患者は、ICF署名/スクリーニングの前に、少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用している必要があります（セクション7.1の表を参照）。薬物治療の合計期間と薬物ウォッシュアウト期間（デュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後）。 この研究は避妊の方法を提供しません。研究に参加する意思がある場合、これは患者の責任です。

15. 男性患者は、妊娠中の女性または妊娠の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後 3 か月間、コンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 この研究は避妊の方法を提供しません。研究に参加する意思がある場合、これは患者の責任です。

16.患者は、治療を受けること、予定された訪問、検査、およびフォローアップを含む、研究期間中のプロトコルを喜んで順守することができます。

除外基準:

1. -過去3週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
2. -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
3. -研究治療の同時または3週間前まで 全身化学療法、IP、生物学的、ホルモン療法または癌治療のための放射線療法。 がん以外の症状に対するホルモン療法（ホルモン補充療法など）の同時使用は許容されます。
4. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。 患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
5. -同種臓器移植または二重臍帯血移植（dUCBT）の病歴。
6. 骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者

7. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   1. 白斑または脱毛症の患者
   2. ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
   3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   4. -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
   5. 食事のみで管理されているセリアック病患者
8. -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、制御されていない不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、 -上大静脈症候群、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況、AEの発生リスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
9. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および胃腸障害のある患者 治験薬の吸収を妨げる可能性があります。

10. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

    1. -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
    2. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
    3. 子宮頸部のその場で治療されたがん
    4. 乳房の非浸潤性乳管がん（DCIS）
    5. ステージ 1、グレード 1 の子宮内膜がん
11. -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）、脱毛症を除く
12. 活動性原発性免疫不全症の病歴
13. -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎（既知の陽性HCV抗体）を含む活動性感染症またはヒト免疫不全ウイルス (HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 結核、B 型肝炎、C 型肝炎、および/または HIV 感染のスクリーニングは、これらの感染の臨床的疑いがない限り、必要ありません。

14. -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    2. プレドニゾンまたはその同等物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    3. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
15. -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
16. 既知の強力な CYP3A 阻害剤の併用 (例: イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中等度のCYP3A阻害剤（例. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュ アウト期間は 2 週間です。
17. 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導剤 (例えば. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで5週間、その他の薬剤で3週間です
18. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで効果的な避妊を採用する意思がない。
19. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
20. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床試験における以前の無作為化または治療。
21. -以前に抗PD-1、デュルバルマブを含む抗PD-L1、または抗CTLA-4抗体を投与された患者。