Неоадъювантная терапия дурвалумабом отдельно по сравнению с дурвалумабом в сочетании с олапарибом у пациентов, которым не подходит цисплатин, с мышечно-инвазивной уротелиальной карциномой мочевого пузыря с последующей радикальной цистэктомией

Критерии включения:

• 1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

  2. Возраст > 18 лет на момент начала исследования. 3. Доказательства мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в образце трансуретральной биопсии до лечения.

  4. Все гистологические подтипы (за исключением мелкоклеточной карциномы) будут подходящими, если уротелиальная карцинома была преобладающим гистопатологическим признаком.

  5. Клиническая стадия заболевания T2-T4aN0M0 или T1-T4aN1M0 при визуализации Американской объединенной комиссии по раку, восьмое издание.

  6. Доступная первичная опухолевая ткань (фиксированная формалином, залитая в парафин FFPE или предметные стекла) из трансуретральной биопсии/резекции для биорепозитория.

  7. Остаточное заболевание после трансуретральной резекции до включения в протокол и начала лечения.

  8. Пациент должен планировать радикальную цистэктомию на момент рандомизации.

  9. Непригодность для неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина, определяемая как наличие хотя бы одной из следующих характеристик:

  1. Клиренс креатинина менее 60 мл/мин;
  2. потеря слуха 2 степени или хуже;
  3. невропатия 2 степени или хуже;
  4. Сердечная недостаточность III класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. 10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус от 0 до 1. 11. Масса тела >30 кг 12. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:
• Гемоглобин ≥10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний установленный предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN 13. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность до подписи ICF для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если у них уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальный диапазон для учреждения или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

14. Пациентки детородного возраста, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции (см. таблицу в Разделе 7.1) до подписания/скрининга МКФ на протяжении всего периода общая продолжительность лечения препаратом и период вымывания препарата (90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом). В исследовании не будет указан какой-либо метод контрацепции; это ответственность пациента в случае намерения участвовать в исследовании.

15. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции. В исследовании не будет указан какой-либо метод контрацепции; это ответственность пациента в случае намерения участвовать в исследовании.

16. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты, осмотры и последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 недель.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
3. Любое одновременное или в течение 3 недель до исследования лечение системной химиотерапией, IP, биологической, гормональной терапией или лучевой терапией для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
4. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
5. Аллогенная трансплантация органов или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT) в анамнезе.
6. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
8. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемые большие судорожные припадки, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
9. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.

10. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Терапевтическое лечение рака шейки матки in situ
    4. Протоковая карцинома in situ (DCIS) молочной железы
    5. 1 стадия, 1 степень рака эндометрия
11. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции
12. История активного первичного иммунодефицита
13. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С (известный положительный результат на антитела к ВГС) или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Скрининг на туберкулез, гепатит В, гепатит С и/или ВИЧ-инфекцию не требуется, за исключением случаев клинического подозрения на эти инфекции.

14. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
15. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
16. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.
17. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
21. Пациенты, которые ранее получали антитела против PD-1, против PD-L1, включая дурвалумаб, или против CTLA-4.