Durvalumab en néoadjuvant seul versus durvalumab associé à l'olaparib chez les patients non éligibles au cisplatine atteints d'un carcinome urothélial envahissant les muscles de la vessie suivi d'une cystectomie radicale

Critère d'intégration:

• 1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

  2. Âge > 18 ans au moment de l'entrée à l'étude. 3. Preuve de cancer de la vessie envahissant les muscles dans un échantillon de biopsie transurétrale avant traitement.

  4. Tous les sous-types histologiques (à l'exception du carcinome à petites cellules) seront éligibles si le carcinome urothélial était la caractéristique histopathologique prédominante.

  5. Stade clinique de la maladie T2-T4aN0M0 ou T1-T4aN1M0 en imagerie par l'American Joint Commission on Cancer, huitième édition.

  6. Tissu tumoral primaire disponible (FFPE ou lames enrobées de paraffine fixées au formol) provenant d'une biopsie/résection transurétrale pour le dépôt biologique.

  7. Maladie résiduelle après résection transurétrale avant l'inclusion et l'initiation du protocole.

  8. Le patient doit prévoir de subir une cystectomie radicale au moment de la randomisation.

  9. Inapte à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine définie par la présence d'au moins une des caractéristiques ci-dessous :

  1. Clairance de la créatinine inférieure à 60 mL/min ;
  2. Perte auditive de grade 2 ou pire ;
  3. Neuropathie de grade 2 ou pire ;
  4. Insuffisance cardiaque de classe III de la New York Heart Association. dix. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. 11. Poids corporel > 30 kg 12. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x 109/L
• Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN 13. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant la signature de l'ICF pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent : les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

14. Les patientes en âge de procréer qui ne sont pas abstinentes et ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace (voir tableau à la section 7.1) avant la signature/le dépistage de l'ICF tout au long de la la durée totale du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux (90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie). L'étude ne fournira aucune méthode de contraception ; ceci est de la responsabilité du patient en cas d'intention de participer à l'étude.

15. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace. L'étude ne fournira aucune méthode de contraception ; ceci est de la responsabilité du patient en cas d'intention de participer à l'étude.

16. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, les visites programmées, les examens et le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 dernières semaines.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
3. Tout traitement concomitant ou dans les 3 semaines précédant le traitement par chimiothérapie systémique, IP, biologique, hormonale ou radiothérapie pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
4. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.
5. Antécédents de greffe allogénique d'organe ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
6. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM

7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
8. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque non contrôlée, infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), trouble convulsif majeur non contrôlé, compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
9. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.

10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    3. Cancer in situ du col de l'utérus traité curativement
    4. Carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein
    5. Carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1
11. Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie
12. Antécédents d'immunodéficience primaire active
13. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C (anticorps VHC positif connu) ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le dépistage de la tuberculose, de l'hépatite B, de l'hépatite C et/ou des infections à VIH n'est pas requis, sauf en cas de suspicion clinique de ces infections.

14. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
15. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
16. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
17. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
18. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
21. Patients ayant déjà reçu des anticorps anti-PD-1, anti PD-L1, y compris durvalumab, ou anti CTLA-4.