Neoadjuvant Durvalumab alleen versus Durvalumab met Olaparib bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine met spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas gevolgd door radicale cystectomie

Inclusiecriteria:

• 1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

  2. Leeftijd > 18 jaar bij aanvang van de studie. 3. Bewijs van spierinvasieve blaaskanker in een transurethraal biopsiemonster voor de behandeling.

  4. Alle histologische subtypes (met uitzondering van kleincellig carcinoom) komen in aanmerking als urotheelcarcinoom het overheersende histopathologische kenmerk was.

  5. Klinisch stadium T2-T4aN0M0- of T1-T4aN1M0-ziekte op beeldvorming door American Joint Commission on Cancer, achtste editie.

  6. Beschikbaar primair tumorweefsel (formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde FFPE of objectglaasjes) van transurethrale biopsie/resectie voor biorepository.

  7. Restziekte na transurethrale resectie voorafgaand aan opname en initiatie van het protocol.

  8. De patiënt moet van plan zijn een radicale cystectomie te ondergaan op het moment van randomisatie.

  9. Ongeschikt voor neoadjuvante chemotherapie op basis van cisplatine, gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één van de onderstaande kenmerken:

  1. Creatinineklaring minder dan 60 ml/min;
  2. Graad 2 of erger gehoorverlies;
  3. Graad 2 of erger neuropathie;
  4. Hartfalen klasse III van de New York Heart Association. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1. 11. Lichaamsgewicht >30 kg 12. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Hemoglobine ≥10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
• AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN 13 moet zijn. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voorafgaand aan ICF-handtekening voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing: Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in de postmenopauzaal bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

14. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie tabel in paragraaf 7.1) voordat ICF-ondertekening/screening gedurende de hele totale duur van de medicamenteuze behandeling en de wash-outperiode (90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie). De studie zal geen anticonceptiemethode opleveren; dit is de verantwoordelijkheid van de patiënt in geval van intentie om deel te nemen aan het onderzoek.

15. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. De studie zal geen anticonceptiemethode opleveren; dit is de verantwoordelijkheid van de patiënt in geval van intentie om deel te nemen aan het onderzoek.

16. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, geplande bezoeken, onderzoeken en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 weken.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
3. Elke gelijktijdige of binnen 3 weken voorafgaand aan de studiebehandeling systemische chemotherapie, IP, biologische, hormonale therapie of radiotherapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
4. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
5. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
6. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML

7. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
8. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
9. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.

10. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    3. Curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker
    4. Ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst
    5. Stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom
11. Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia
12. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
13. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C (bekend positief HCV-antilichaam) of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Screening op tuberculose, hepatitis B, hepatitis C en/of hiv-infecties is niet nodig, tenzij er een klinische verdenking bestaat op deze infecties.

14. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
15. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
16. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
17. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
21. Patiënten die eerder anti-PD-1-, anti-PD-L1-, inclusief durvalumab- of anti-CTLA-4-antilichamen hebben gekregen.