Neoadjuvant Durvalumab alene versus Durvalumab med Olaparib hos pasienter som ikke er kvalifisert for cisplatin med muskelinvasiv urothelial karsinom i blæren etterfulgt av radikal cystektomi

Inklusjonskriterier:

• 1. Kan gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

  2. Alder > 18 år ved studiestart. 3. Bevis på muskelinvasiv blærekreft i en transurethral biopsiprøve for forbehandling.

  4. Alle histologiske undertyper (med unntak av småcellet karsinom) vil være kvalifisert hvis urotelialt karsinom var det dominerende histopatologiske trekk.

  5. Klinisk stadium T2-T4aN0M0 eller T1-T4aN1M0 sykdom på bildediagnostikk av American Joint Commission on Cancer, åttende utgave.

  6. Tilgjengelig primært tumorvev (formalinfiksert parafininnstøpt FFPE eller objektglass) fra transuretral biopsi/reseksjon for biodepot.

  7. Restsykdom etter transuretral reseksjon før protokollinkludering og initiering.

  8. Pasienten må planlegge å gjennomgå en radikal cystektomi på tidspunktet for randomisering.

  9. Uegnet for cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi definert som tilstedeværelsen av minst én av egenskapene nedenfor:

  1. Kreatininclearance mindre enn 60 ml/min;
  2. Grad 2 eller verre hørselstap;
  3. Grad 2 eller verre nevropati;
  4. New York Heart Association klasse III hjertesvikt. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1. 11. Kroppsvekt >30 kg 12. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Hemoglobin ≥10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) 1,5 x 109/L
• Blodplateantall ≥100 x 109/L
• Total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN 13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest før ICF-signatur for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder: Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausalt område for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

14. Kvinnelige pasienter i fertil alder som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode (se tabell i avsnitt 7.1) før ICF-signatur/screening gjennom hele total varighet av medikamentbehandlingen og utvaskingsperioden (90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi). Studien vil ikke gi noen prevensjonsmetode; dette er pasientens ansvar i tilfelle intensjon om å delta i studien.

15. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose studiemedisin når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform. Studien vil ikke gi noen prevensjonsmetode; dette er pasientens ansvar i tilfelle intensjon om å delta i studien.

16. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling, planlagte besøk, undersøkelser og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 ukene.
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
3. Enhver samtidig eller innen 3 uker før studiebehandling systemisk kjemoterapi, IP, biologisk, hormonbehandling eller strålebehandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
4. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
5. Anamnese med allogen organtransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
6. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML

7. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
   2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
8. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
9. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.

10. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    3. Kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen
    4. Duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet
    5. Stadium 1, grad 1 endometriekarsinom
11. Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia
12. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
13. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C (kjent positivt HCV antistoff) eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Screening for tuberkulose, hepatitt B, hepatitt C og/eller HIV-infeksjoner er ikke nødvendig, med mindre det er klinisk mistanke om disse infeksjonene.

14. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
15. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
16. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.
17. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
21. Pasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1, anti PD-L1, inkludert durvalumab, eller anti CTLA-4 antistoffer.