通过 N-of-1 试验测试药物在囊性纤维化中的疗效 (Nof1)

这是针对罕见 CF 突变开发从工作台到床边的个性化治疗的协议。 该协议将从目前 FDA 批准的 CFTR 调节剂开始，并在新开发的 CF 药物疗法获准上市后继续将其添加到潜在的治疗测试选项中。 这是一项单中心研究，招募了具有罕见 CFTR 变异的受试者，这些受试者由其治疗医生开出 CFTR 调节剂。 该决定可能基于患者的基因型（例如，具有已知对药物有反应的 CFTR 突变的患者）或基于临床前 HNE 模型测试；无论如何，开始调节剂的决定是由受试者的医生做出的，而不是由研究团队做出的。

N-of-1 设计包括一个使用鼻腔刷洗的基础研究组件，该组件将在 HNE 核心实验室进行扩展，并使用 CFTR 调节药物疗法进行测试。 根据 HNE 培养物对测试的 CFTR 调节药物的反应性，将启动 N-of-1 试验以测试这是否转化为治疗益处。

目前 FDA 批准并将在本研究中测试的 CFTR 调节药物包括 ivacaftor 和组合药物 orkambi (ivacaftor/lumacaftor)、symdeko (ivacaftor/tezacaftor) 和 trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor)。 所有这些都将按照临床规定的剂量使用，并在 FDA 批准的年龄范围内使用。

对于 HNE 测试，受试者将分为两个池。 第一个将已经接受了 HNE 模型测试并取得了积极的结果。 这些受试者将直接进行 N-of-1 测试，无需额外的体外研究。 第二组将根据他们的 CFTR 基因型被转介进行 N-of-1 测试，之前没有进行过 HNE 测试。 该小组将在初次访问时收集 HNE，并且 HNE 测试将与 N-of-1 测试同时进行。

对于该试验的 N-of-1 部分，受试者将经历 14 天的磨合期，然后是 28 天的非治疗观察期。 随后是 14 天的清除期，然后是 28 天的调节剂治疗块，最后是 14 天的清除期和研究完成前的 14 天随访期。 重复评估将在每个 28 天的区块的开始和结束时进行。 因此，参与者将进行大约 112 天的学习。 该协议将无限期开​​放，为患有新的和未明确定义的囊性纤维化和 CFTR 疾病的患者制定治疗方案。

目前，CFTR 调节剂药物只能在专业药房填写，而不是在 CCHMC 的处方集上。 虽然 CCHMC 正在开发一家专业药房，但由于 COVID-19 大流行，这一进展已经停止。 由于药物不能在内部填充，因此药物研究服务处无法分发它们或为盲法研究提供安慰剂。 由于了解个体对这些化合物的反应以及该反应与 HNE 模型的关系至关重要，因此这项研究将以开放标签的方式推进。 如果 CCHMC 专业药房成功开业，我们预计会对该协议进行修订，以将其修改为双盲、安慰剂对照的交叉试验，但是，这目前是不可能的。 已经与资助机构 (NIH / NIDDK) 讨论了这一变化，他们达成了一致。