Testando a eficácia do medicamento na fibrose cística por meio de ensaios N-de-1 (Nof1)

Este é um protocolo para o desenvolvimento de tratamentos personalizados da bancada à beira do leito para mutações raras da FC. O protocolo começará com os atuais moduladores de CFTR aprovados pela FDA e continuará a adicionar novas terapias de drogas para CF às opções de teste de tratamento em potencial, à medida que forem aprovadas para o mercado. Este é um estudo de centro único que inscreve indivíduos com variantes raras de CFTR que recebem moduladores de CFTR prescritos por seus médicos assistentes. Esta decisão pode ser baseada no genótipo do paciente (por exemplo, um paciente com uma mutação CFTR conhecida por responder ao medicamento) ou com base no teste de modelo HNE pré-clínico; independentemente disso, a decisão de iniciar um modulador é feita pelo médico do sujeito, não pela equipe do estudo.

O projeto N-de-1 inclui um componente de pesquisa básica usando escovas nasais que serão expandidas no HNE Core Lab e testadas com terapias medicamentosas moduladoras de CFTR. Com base na reatividade da cultura HNE aos medicamentos moduladores de CFTR testados, um ensaio N-de-1 será iniciado para testar se isso se traduz em benefício terapêutico.

Os medicamentos moduladores de CFTR atualmente aprovados pela FDA e que serão testados neste estudo incluem ivacaftor e os medicamentos combinados orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) e trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Todos serão usados ​​em dosagens prescritas clinicamente e dentro das faixas etárias aprovadas pela FDA.

Para o teste HNE, os indivíduos serão divididos em dois grupos. O primeiro já terá passado por testes de modelo HNE com resultados positivos. Esses indivíduos prosseguirão diretamente para o teste N-de-1 sem estudos ex vivo adicionais. O segundo grupo terá sido encaminhado para o teste N-de-1 com base em seu genótipo CFTR, não tendo sido submetido anteriormente ao teste HNE. Este grupo terá HNEs coletados na visita inicial, e o teste de HNE ocorrerá em paralelo ao teste N-de-1.

Para a parte N-de-1 deste estudo, os indivíduos passarão por um período de avaliação de 14 dias, seguido por um bloco observacional de 28 dias sem tratamento. Isso será seguido por um período de washout de 14 dias e, em seguida, por um bloco de tratamento modulador de 28 dias, com um período final de washout de 14 dias e um período de acompanhamento de 14 dias antes da conclusão do estudo. Avaliações repetidas ocorrerão no início e no final de cada bloco de 28 dias. Os participantes estarão, portanto, em estudo por aproximadamente 112 dias. Este protocolo permanecerá aberto indefinidamente para desenvolver opções de tratamento para pacientes com formas novas e não bem definidas de fibrose cística e distúrbios CFTR.

Neste momento, os medicamentos moduladores CFTR só podem ser preenchidos em farmácias especializadas e não estão no formulário do CCHMC. Enquanto o desenvolvimento de uma farmácia especializada estava em andamento no CCHMC, esse progresso foi interrompido devido à pandemia do COVID-19. Como os medicamentos não podem ser preenchidos internamente, o Investigational Drug Service não pode distribuí-los ou fornecer placebo para estudos cegos. Como a compreensão da resposta individual a esses compostos e a relação dessa resposta com os modelos HNE é crítica, este estudo avançará de forma aberta. Se a farmácia especializada do CCHMC for aberta com sucesso, prevemos uma revisão para modificar este protocolo para um crossover duplo-cego controlado por placebo, no entanto, isso não é possível atualmente. Essa mudança foi discutida com a agência financiadora (NIH / NIDDK), que está de acordo.