Prüfung der Arzneimittelwirksamkeit bei zystischer Fibrose durch N-von-1-Studien (Nof1)

Dies ist ein Protokoll für die Entwicklung personalisierter Behandlungen von der Bank bis zum Krankenbett für seltene CF-Mutationen. Das Protokoll wird mit den aktuellen, von der FDA zugelassenen CFTR-Modulatoren beginnen und weiterhin neu entwickelte medikamentöse CF-Therapien zu den potenziellen Behandlungstestoptionen hinzufügen, sobald sie für den Markt zugelassen sind. Dies ist eine monozentrische Studie, in die Probanden mit seltenen CFTR-Varianten aufgenommen werden, denen von ihrem behandelnden Arzt CFTR-Modulatoren verschrieben werden. Diese Entscheidung kann auf dem Genotyp des Patienten basieren (z. B. ein Patient mit einer CFTR-Mutation, der bekanntermaßen auf Medikamente anspricht) oder auf präklinischen HNE-Modelltests; Unabhängig davon wird die Entscheidung, einen Modulator zu starten, vom Arzt des Patienten und nicht vom Studienteam getroffen.

Das N-of-1-Design umfasst eine Grundlagenforschungskomponente mit Nasenbürsten, die im HNE Core Lab erweitert und mit CFTR-modulierenden Arzneimitteltherapien getestet wird. Basierend auf der Reaktivität der HNE-Kultur auf die getesteten CFTR-modulierenden Medikamente wird eine N-of-1-Studie eingeleitet, um zu testen, ob dies zu einem therapeutischen Nutzen führt.

Zu den CFTR-modulierenden Arzneimitteln, die derzeit von der FDA zugelassen sind und in dieser Studie getestet werden, gehören Ivacaftor und die Kombinationspräparate Orkambi (Ivacaftor/Lumacaftor), Symdeko (Ivacaftor/Tezacaftor) und Trikafta (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor). Alle werden in klinisch vorgeschriebenen Dosierungen und innerhalb der von der FDA zugelassenen Altersgruppen verwendet.

Für HNE-Tests fallen die Probanden in zwei Pools. Erstere werden bereits HNE-Modelltests mit positivem Ergebnis unterzogen. Diese Probanden werden ohne zusätzliche Ex-vivo-Studien direkt mit N-of-1-Tests fortfahren. Die zweite Gruppe wurde aufgrund ihres CFTR-Genotyps für N-of-1-Tests überwiesen, nachdem sie zuvor noch keinem HNE-Test unterzogen worden war. Bei dieser Gruppe werden HNEs beim ersten Besuch entnommen, und HNE-Tests werden parallel zu N-of-1-Tests durchgeführt.

Für den N-of-1-Teil dieser Studie durchlaufen die Probanden eine 14-tägige Einlaufphase, gefolgt von einem 28-tägigen Beobachtungsblock ohne Behandlung. Darauf folgt eine 14-tägige Auswaschphase und dann ein 28-tägiger Block der Modulatorbehandlung mit einer abschließenden 14-tägigen Auswaschphase und einer 14-tägigen Nachbeobachtungszeit vor Abschluss der Studie. Wiederholte Bewertungen finden zu Beginn und am Ende jedes 28-Tage-Blocks statt. Die Teilnehmer werden daher etwa 112 Tage in der Studie sein. Dieses Protokoll wird auf unbestimmte Zeit offen bleiben, um Behandlungsoptionen für Patienten mit neuen und nicht genau definierten Formen von Mukoviszidose und CFTR-Erkrankungen zu entwickeln.

Derzeit können CFTR-Modulator-Medikamente nur in Spezialapotheken abgefüllt werden und befinden sich nicht in der Rezeptur von CCHMC. Während die Entwicklung einer Spezialapotheke bei CCHMC im Gange war, wurde dieser Fortschritt aufgrund der COVID-19-Pandemie gestoppt. Da die Medikamente nicht intern abgefüllt werden können, ist der Investigational Drug Service nicht in der Lage, sie abzugeben oder Placebos für verblindete Studien bereitzustellen. Da das Verständnis der individuellen Reaktion auf diese Verbindungen und die Beziehung dieser Reaktion zu HNE-Modellen von entscheidender Bedeutung ist, wird diese Studie offen vorangetrieben. Wenn die CCHMC-Spezialapotheke erfolgreich eröffnet wird, erwarten wir eine Überarbeitung, um dieses Protokoll in ein doppelblindes, placebokontrolliertes Crossover umzuwandeln, dies ist jedoch derzeit nicht möglich. Diese Änderung wurde mit der Förderstelle (NIH / NIDDK) besprochen, die damit einverstanden sind.