Lääkkeiden tehon testaus kystisessä fibroosissa N-1-tutkimuksella (Nof1)

Tämä on protokolla, jolla kehitetään yksilöllisiä hoitoja pöydältä vuodepaikkaan harvinaisten CF-mutaatioiden hoitoon. Protokolla alkaa nykyisillä FDA:n hyväksymillä CFTR-modulaattoreilla ja jatkaa uusien CF-lääkehoitojen lisäämistä mahdollisiin hoitotestausvaihtoehtoihin, kun ne on hyväksytty markkinoille. Tämä on yhden keskuksen tutkimus, johon otetaan harvinaisia ​​CFTR-variantteja omaavia henkilöitä, joille hoitava lääkäri on määrännyt CFTR-modulaattoreita. Tämä päätös voi perustua potilaan genotyyppiin (esim. potilas, jolla on CFTR-mutaatio, jonka tiedetään reagoivan lääkkeeseen) tai prekliinisen HNE-mallitestauksen perusteella; Siitä huolimatta päätöksen modulaattorin käynnistämisestä tekee tutkittavan lääkäri, ei tutkimusryhmä.

N-of-1-suunnittelu sisältää perustutkimuskomponentin, jossa käytetään nenäharjoja, jota laajennetaan HNE Core Labissa ja testataan CFTR-moduloivilla lääkehoidoilla. Perustuen HNE-viljelmän reaktiivisuuteen testattuihin CFTR-moduloiviin lääkkeisiin, aloitetaan N-of-1-koe sen testaamiseksi, onko tästä terapeuttista hyötyä.

Tällä hetkellä FDA:n hyväksymiä ja tässä tutkimuksessa testattavia CFTR:ää moduloivia lääkkeitä ovat ivakaftori ja yhdistelmälääkkeet orkambi (ivakaftori/lumakaftori), symdeko (ivakaftori/tezakaftori) ja trikafta (eleksakaftori/tezakaftori/ivakaftori). Kaikkia käytetään kliinisesti määrätyillä annoksilla ja FDA:n hyväksymien ikärajojen sisällä.

HNE-testauksessa koehenkilöt jaetaan kahteen pooliin. Ensimmäinen on jo läpikäynyt HNE-mallitestauksen positiivisin tuloksin. Nämä koehenkilöt jatkavat suoraan N-of-1-testaukseen ilman ylimääräisiä ex vivo -tutkimuksia. Toinen ryhmä on lähetetty N-of-1-testaukseen CFTR-genotyyppinsä perusteella, jolle ei ole aiemmin tehty HNE-testausta. Tämän ryhmän HNE:t kerätään ensimmäisellä käynnillä, ja HNE-testaus suoritetaan rinnakkain N-of-1 -testauksen kanssa.

Tämän kokeen N-1-osassa koehenkilöt käyvät läpi 14 päivän sisäänajojakson, jota seuraa 28 päivän havainnointijakso ilman hoitoa. Tätä seuraa 14 päivän pesujakso ja sitten 28 päivän modulaattorihoitojakso, jossa on viimeinen 14 päivän pesujakso ja 14 päivän seurantajakso ennen tutkimuksen päättymistä. Toistetut arvioinnit suoritetaan jokaisen 28 päivän lohkon alussa ja lopussa. Osallistujat ovat siis tutkimuksessa noin 112 päivää. Tämä protokolla on avoinna toistaiseksi, jotta voidaan kehittää hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on uusia ja epäselviä kystisen fibroosin muotoja ja CFTR-häiriöitä.

Tällä hetkellä CFTR-modulaattorilääkkeitä voidaan täyttää vain erikoisapteekeissa, eivätkä ne ole CCHMC:n kaavoissa. Vaikka erikoisapteekin kehitystyö oli CCHMC:ssä, tämä kehitys on pysähtynyt COVID-19-pandemian vuoksi. Koska lääkkeitä ei voida täyttää sisäisesti, tutkimuslääkepalvelu ei pysty jakamaan niitä tai tarjoamaan lumelääkettä sokkotutkimuksiin. Koska näiden yhdisteiden yksilöllisen vasteen ja tämän vasteen suhteen HNE-malleihin ymmärtäminen on kriittistä, tämä tutkimus etenee avoimesti. Jos CCHMC-erikoisapteekki avataan onnistuneesti, odotamme, että tämä protokolla muutetaan kaksoissokkoutetuksi, lumekontrolloiduksi crossoveriksi, mutta tämä ei ole tällä hetkellä mahdollista. Tästä muutoksesta on keskusteltu rahoittajan (NIH / NIDDK) kanssa, jotka ovat samaa mieltä.