Тестирование эффективности лекарств при кистозном фиброзе с помощью испытаний N-из-1 (Nof1)

Это протокол для разработки персонализированных методов лечения редких мутаций муковисцидоза от лабораторного до прикроватного. Протокол начнется с текущих модуляторов CFTR, одобренных FDA, и продолжит добавлять недавно разработанные лекарственные терапии CF к потенциальным вариантам тестирования лечения, поскольку они одобрены для рынка. Это одноцентровое исследование с участием субъектов с редкими вариантами МВТР, которым лечащий врач прописал модуляторы МВТР. Это решение может быть основано на генотипе пациента (например, пациент с мутацией CFTR, которая, как известно, реагирует на лекарство) или на доклиническом модельном тестировании HNE; несмотря на это, решение о начале модулятора принимает врач субъекта, а не исследовательская группа.

Дизайн N-of-1 включает в себя базовый исследовательский компонент с использованием носовых щеток, который будет расширен в основной лаборатории HNE и протестирован с помощью CFTR, модулирующего лекарственную терапию. На основании реакции культуры HNE на тестируемые препараты, модулирующие CFTR, будет инициировано исследование N-из-1, чтобы проверить, приводит ли это к терапевтическому эффекту.

Препараты, модулирующие CFTR, которые в настоящее время одобрены FDA и будут тестироваться в этом исследовании, включают ивакафтор и комбинированные препараты оркамби (ивакафтор/лумакафтор), симдеко (ивакафтор/тезакафтор) и трикафта (элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор). Все они будут использоваться в клинически предписанных дозировках и в пределах возрастных диапазонов, утвержденных FDA.

Для тестирования HNE испытуемые попадают в два пула. Первый уже прошел модельные испытания HNE с положительными результатами. Эти субъекты перейдут непосредственно к тестированию N-из-1 без дополнительных исследований ex vivo. Вторая группа будет направлена ​​на тестирование N-из-1 на основе их генотипа CFTR, поскольку ранее они не проходили тестирование HNE. У этой группы будут собраны HNE при первом посещении, и тестирование HNE будет происходить параллельно с тестированием N-из-1.

Для части N из 1 этого испытания субъекты пройдут 14-дневный вводной период, за которым следует 28-дневный наблюдательный блок без лечения. За этим последует 14-дневный период вымывания, а затем 28-дневный блок лечения модуляторами с заключительным 14-дневным периодом вымывания и 14-дневным периодом наблюдения до завершения исследования. Повторные оценки будут проводиться в начале и в конце каждого 28-дневного блока. Таким образом, участники будут учиться примерно 112 дней. Этот протокол будет оставаться открытым на неопределенный срок для разработки вариантов лечения пациентов с новыми и не совсем определенными формами муковисцидоза и расстройствами CFTR.

В настоящее время лекарства-модуляторы CFTR можно приобрести только в специализированных аптеках, и их нет в формуляре CCHMC. Пока в CCHMC шла разработка специализированной аптеки, этот прогресс был остановлен из-за пандемии COVID-19. Поскольку лекарства не могут быть заполнены внутри, Служба по исследованию наркотиков не может их выдавать или предоставлять плацебо для слепых исследований. Поскольку понимание индивидуальной реакции на эти соединения и взаимосвязь этой реакции с моделями HNE имеет решающее значение, это исследование будет продвигаться вперед в открытом режиме. Если специализированная аптека CCHMC будет успешно открыта, мы ожидаем, что этот протокол будет изменен на двойной слепой плацебо-контролируемый кроссовер, однако в настоящее время это невозможно. Это изменение было обсуждено с финансирующим агентством (NIH / NIDDK), которые согласны.