Tester l'efficacité des médicaments dans la fibrose kystique par le biais d'essais N-sur-1 (Nof1)

Il s'agit d'un protocole pour le développement de traitements personnalisés du banc au chevet des mutations rares de la mucoviscidose. Le protocole commencera avec les modulateurs CFTR actuels approuvés par la FDA et continuera d'ajouter des thérapies médicamenteuses contre la mucoviscidose nouvellement développées aux options de test de traitement potentielles au fur et à mesure de leur approbation pour le marché. Il s'agit d'une étude monocentrique recrutant des sujets porteurs de variants CFTR rares auxquels des modulateurs CFTR ont été prescrits par leur médecin traitant. Cette décision peut être basée sur le génotype du patient (par exemple, un patient avec une mutation CFTR connue pour répondre au médicament) ou basée sur des tests de modèle HNE précliniques ; quoi qu'il en soit, la décision de démarrer un modulateur est prise par le médecin du sujet, et non par l'équipe de l'étude.

La conception N-of-1 comprend une composante de recherche fondamentale utilisant des brossages nasaux qui sera développée dans le HNE Core Lab et testée avec des thérapies médicamenteuses modulatrices CFTR. Sur la base de la réactivité de la culture HNE aux médicaments modulateurs CFTR testés, un essai N-of-1 sera lancé pour tester si cela se traduit par un bénéfice thérapeutique.

Les médicaments modulateurs CFTR qui sont actuellement approuvés par la FDA et qui seront testés dans cette étude comprennent l'ivacaftor et les médicaments combinés orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) et trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Tous seront utilisés à des doses cliniquement prescrites et dans les tranches d'âge approuvées par la FDA.

Pour les tests HNE, les sujets seront répartis en deux groupes. Le premier aura déjà subi les tests du modèle HNE avec des résultats positifs. Ces sujets passeront directement aux tests N-sur-1 sans études ex vivo supplémentaires. Le deuxième groupe aura été référé pour un test N-sur-1 basé sur son génotype CFTR, n'ayant pas subi de test HNE auparavant. Ce groupe aura des HNE récoltés lors de la visite initiale, et les tests HNE auront lieu en parallèle aux tests N-of-1.

Pour la partie N-sur-1 de cet essai, les sujets subiront une période de rodage de 14 jours, suivie d'un bloc d'observation de 28 jours sans traitement. Cela sera suivi d'une période de sevrage de 14 jours, puis d'un bloc de traitement modulateur de 28 jours, avec une dernière période de sevrage de 14 jours et une période de suivi de 14 jours avant la fin de l'étude. Des évaluations répétées auront lieu au début et à la fin de chaque bloc de 28 jours. Les participants seront donc à l'étude pendant environ 112 jours. Ce protocole restera ouvert indéfiniment pour développer des options de traitement pour les patients atteints de formes nouvelles et mal définies de fibrose kystique et de troubles CFTR.

À l'heure actuelle, les médicaments modulateurs CFTR ne peuvent être remplis que dans les pharmacies spécialisées et ne figurent pas sur le formulaire du CCHMC. Alors que le développement d'une pharmacie spécialisée était en cours au CCHMC, ce progrès s'est arrêté en raison de la pandémie de COVID-19. Parce que les médicaments ne peuvent pas être remplis en interne, le Service des médicaments expérimentaux n'est pas en mesure de les distribuer ou de fournir un placebo pour les études en aveugle. Étant donné qu'il est essentiel de comprendre la réponse individuelle à ces composés et la relation de cette réponse avec les modèles HNE, cette étude se poursuivra de manière ouverte. Si la pharmacie spécialisée du CCHMC est ouverte avec succès, nous prévoyons une révision pour modifier ce protocole en un croisement à double insu et contrôlé par placebo, cependant, cela n'est actuellement pas possible. Ce changement a été discuté avec l'agence de financement (NIH/NIDDK), qui est d'accord.