Test af lægemiddeleffektivitet i cystisk fibrose gennem N-af-1 forsøg (Nof1)

Dette er en protokol til udvikling af personlige behandlinger fra bænk til sengekant for sjældne CF-mutationer. Protokollen starter med de nuværende FDA-godkendte CFTR-modulatorer og fortsætter med at tilføje nyudviklede CF-lægemiddelterapier til de potentielle behandlingstestmuligheder, efterhånden som de er godkendt til markedet. Dette er en enkeltcenterundersøgelse, der indskriver forsøgspersoner med sjældne CFTR-varianter, som får ordineret CFTR-modulatorer af deres behandlende læge. Denne beslutning kan være baseret på patientens genotype (f.eks. en patient med en CFTR-mutation, der vides at reagere på lægemidlet) eller baseret på præklinisk HNE-modeltestning; uanset at beslutningen om at starte en modulator træffes af forsøgspersonens læge, ikke af undersøgelsesholdet.

N-af-1-designet inkluderer en grundlæggende forskningskomponent ved hjælp af næsebørstning, som vil blive udvidet i HNE Core Lab og testet med CFTR-modulerende lægemiddelterapier. Baseret på HNE-kulturens reaktivitet over for de testede CFTR-modulerende lægemidler, vil der blive indledt et N-af-1 forsøg for at teste, om dette oversættes til terapeutisk fordel.

De CFTR-modulerende lægemidler, der i øjeblikket er godkendt af FDA og vil blive testet i denne undersøgelse, omfatter ivacaftor og kombinationslægemidlerne orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) og trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Alle vil blive brugt i klinisk ordinerede doser og inden for de FDA godkendte aldersgrupper.

For HNE-testning vil forsøgspersoner falde i to puljer. Den første vil allerede have gennemgået HNE-modeltest med positive resultater. Disse forsøgspersoner vil fortsætte direkte til N-af-1 test uden yderligere ex vivo undersøgelser. Den anden gruppe vil være blevet henvist til N-af-1-test baseret på deres CFTR-genotype, som ikke tidligere har gennemgået HNE-test. Denne gruppe vil få HNE'er høstet ved det første besøg, og HNE-testning vil finde sted parallelt med N-af-1-testning.

For N-af-1-delen af ​​dette forsøg vil forsøgspersonerne gennemgå en 14-dages indkøringsperiode efterfulgt af en observationel 28-dages blok af ikke-behandling. Dette vil blive efterfulgt af en 14-dages udvaskningsperiode og derefter af en 28-dages blok af modulatorbehandling med en sidste 14-dages udvaskningsperiode og en 14-dages opfølgningsperiode før undersøgelsens afslutning. Gentagne vurderinger vil forekomme i begyndelsen og slutningen af ​​hver 28-dages blok. Deltagerne vil derfor være på undersøgelse i cirka 112 dage. Denne protokol vil forblive åben på ubestemt tid for at udvikle behandlingsmuligheder for patienter med nye og ikke veldefinerede former for cystisk fibrose og CFTR-lidelser.

På nuværende tidspunkt kan CFTR-modulatormedicin kun udfyldes på specialapoteker og er ikke på formular hos CCHMC. Mens udviklingen af ​​et specialapotek var i gang hos CCHMC, er dette fremskridt stoppet på grund af COVID-19-pandemien. Fordi stofferne ikke kan fyldes internt, er Investigational Drug Service ikke i stand til at dispensere dem eller give placebo til blindede undersøgelser. Fordi det er afgørende at forstå den individuelle respons på disse forbindelser og forholdet mellem denne respons til HNE-modeller, vil denne undersøgelse gå videre på en åben-label måde. Hvis CCHMC specialapoteket åbnes med succes, forventer vi en revision for at ændre denne protokol til en dobbeltblindet, placebo-kontrolleret crossover, men dette er ikke muligt i øjeblikket. Denne ændring er blevet drøftet med finansieringsbureauet (NIH / NIDDK), som er enige.