Testowanie skuteczności leków w mukowiscydozie poprzez próby N-of-1 (Nof1)

Jest to protokół opracowywania spersonalizowanych metod leczenia rzadkich mutacji mukowiscydotycznych od stołu do łóżka. Protokół rozpocznie się od obecnie zatwierdzonych przez FDA modulatorów CFTR i będzie kontynuowany dodawanie nowo opracowanych leków na mukowiscydozę do potencjalnych opcji testowania leczenia w miarę ich zatwierdzania na rynek. Jest to jednoośrodkowe badanie obejmujące pacjentów z rzadkimi wariantami CFTR, którym lekarz prowadzący przepisał modulatory CFTR. Decyzja ta może być oparta na genotypie pacjenta (np. pacjent z mutacją CFTR, o której wiadomo, że odpowiada na lek) lub na podstawie przedklinicznych testów na modelu HNE; niezależnie od tego decyzję o rozpoczęciu modulatora podejmuje lekarz badanej osoby, a nie zespół badawczy.

Projekt N-of-1 obejmuje podstawowy komponent badawczy wykorzystujący szczoteczki do nosa, które zostaną rozszerzone w HNE Core Lab i przetestowane z terapiami modulującymi CFTR. Na podstawie reaktywności hodowli HNE na badane leki modulujące CFTR zostanie rozpoczęte badanie N-of-1, aby sprawdzić, czy przekłada się to na korzyści terapeutyczne.

Leki modulujące CFTR, które są obecnie zatwierdzone przez FDA i będą testowane w tym badaniu, obejmują iwakaftor i leki złożone orkambi (iwakaftor/lumakaftor), symdeko (iwakaftor/tezakaftor) i trikafta (elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor). Wszystkie będą stosowane w zalecanych klinicznie dawkach i w przedziałach wiekowych zatwierdzonych przez FDA.

W przypadku testów HNE badani zostaną podzieleni na dwie grupy. Pierwszy z nich przejdzie już testy modelu HNE z pozytywnym wynikiem. Osoby te przejdą bezpośrednio do testów N-of-1 bez dodatkowych badań ex vivo. Druga grupa zostanie skierowana na badanie N-of-1 na podstawie ich genotypu CFTR, ponieważ nie przeszła wcześniej testów HNE. W tej grupie zostaną zebrane HNE podczas pierwszej wizyty, a testy HNE będą odbywać się równolegle z testami N-of-1.

W przypadku części N-z-1 tego badania, uczestnicy przejdą 14-dniowy okres wstępny, po którym nastąpi 28-dniowy blok obserwacyjny bez leczenia. Następnie nastąpi 14-dniowy okres wymywania, a następnie 28-dniowy blok leczenia modulatorem, z końcowym 14-dniowym okresem wymywania i 14-dniowym okresem obserwacji przed zakończeniem badania. Powtarzane oceny będą miały miejsce na początku i na końcu każdego 28-dniowego bloku. Uczestnicy będą zatem studiować przez około 112 dni. Protokół ten pozostanie otwarty na czas nieokreślony w celu opracowania opcji leczenia pacjentów z nowymi i niezbyt dobrze zdefiniowanymi postaciami mukowiscydozy i zaburzeń CFTR.

W tej chwili leki modulujące CFTR można napełniać tylko w specjalistycznych aptekach i nie ma ich na receptach w CCHMC. Podczas gdy w CCHMC trwał rozwój apteki specjalistycznej, postęp ten został zahamowany z powodu pandemii COVID-19. Ponieważ leków nie można napełniać wewnętrznie, Investigational Drug Service nie jest w stanie ich wydać ani zapewnić placebo do zaślepionych badań. Ponieważ zrozumienie indywidualnej odpowiedzi na te związki i związek tej odpowiedzi z modelami HNE ma kluczowe znaczenie, badanie to będzie kontynuowane w sposób otwarty. Jeśli apteka specjalistyczna CCHMC zostanie pomyślnie otwarta, przewidujemy rewizję w celu zmodyfikowania tego protokołu do podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, jednak obecnie nie jest to możliwe. Ta zmiana została omówiona z agencją finansującą (NIH / NIDDK), która jest zgodna.