Testing av medikamenteffektivitet i cystisk fibrose gjennom N-av-1 forsøk (Nof1)

Dette er en protokoll for utvikling av personlig tilpassede behandlinger fra benk til seng for sjeldne CF-mutasjoner. Protokollen vil starte med de nåværende FDA-godkjente CFTR-modulatorene og fortsette å legge til nyutviklede CF-medisinbehandlinger til de potensielle alternativene for behandlingstesting etter hvert som de er godkjent for markedet. Dette er en enkeltsenterstudie som registrerer personer med sjeldne CFTR-varianter som er foreskrevet CFTR-modulatorer av sin behandlende lege. Denne beslutningen kan være basert på pasientens genotype (f.eks. en pasient med en CFTR-mutasjon som er kjent for å reagere på medikament) eller basert på preklinisk HNE-modelltesting; uansett, beslutningen om å starte en modulator tas av fagets lege, ikke av studieteamet.

N-av-1-designet inkluderer en grunnleggende forskningskomponent ved bruk av nesebørster som vil bli utvidet i HNE Core Lab og testet med CFTR-modulerende medikamentterapier. Basert på HNE-kulturens reaktivitet til de testede CFTR-modulerende medikamentene, vil en N-av-1-studie startes for å teste om dette gir terapeutisk nytte.

De CFTR-modulerende medikamentene som for tiden er godkjent av FDA og som vil bli testet i denne studien inkluderer ivacaftor og kombinasjonsmedisinene orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) og trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Alle vil bli brukt i klinisk foreskrevne doser og innenfor FDA-godkjente aldersgrupper.

For HNE-testing vil forsøkspersonene falle i to puljer. Den første vil allerede ha gjennomgått HNE-modelltesting med positive resultater. Disse forsøkspersonene vil gå direkte til N-av-1-testing uten ytterligere ex vivo-studier. Den andre gruppen vil ha blitt henvist til N-av-1-testing basert på deres CFTR-genotype, etter å ha ikke tidligere gjennomgått HNE-testing. Denne gruppen vil få HNE-er høstet ved det første besøket, og HNE-testing vil skje parallelt med N-av-1-testing.

For N-av-1-delen av denne studien vil forsøkspersonene gjennomgå en 14-dagers innkjøringsperiode, etterfulgt av en 28-dagers observasjonsblokk med ikke-behandling. Dette vil bli fulgt med en 14-dagers utvaskingsperiode, og deretter av en 28-dagers blokk med modulatorbehandling, med en siste 14-dagers utvaskingsperiode og en 14-dagers oppfølgingsperiode før studien fullføres. Gjentatte vurderinger vil skje i begynnelsen og slutten av hver 28-dagers blokk. Deltakerne vil derfor være på studie i ca. 112 dager. Denne protokollen vil forbli åpen på ubestemt tid for å utvikle behandlingsalternativer for pasienter med nye og ikke godt definerte former for cystisk fibrose og CFTR-lidelser.

På dette tidspunktet kan CFTR-modulatormedisiner bare fylles ut i spesialapotek, og er ikke på skjema hos CCHMC. Mens utviklingen av et spesialapotek pågikk ved CCHMC, har denne fremgangen stoppet på grunn av COVID-19-pandemien. Fordi legemidlene ikke kan fylles internt, er ikke Investigational Drug Service i stand til å dispensere dem eller gi placebo for blindede studier. Fordi det er avgjørende å forstå den individuelle responsen på disse forbindelsene og forholdet til den responsen til HNE-modeller, vil denne studien gå videre på en åpen måte. Hvis spesialapoteket CCHMC er vellykket åpnet, forventer vi en revisjon for å endre denne protokollen til en dobbeltblindet, placebokontrollert crossover, men dette er foreløpig ikke mulig. Denne endringen er diskutert med finansieringsorganet (NIH / NIDDK), som er enige.