Testa läkemedelseffektivitet vid cystisk fibros genom N-av-1 försök (Nof1)

Detta är ett protokoll för utveckling av personliga behandlingar från bänk till säng för sällsynta CF-mutationer. Protokollet kommer att börja med de nuvarande FDA-godkända CFTR-modulatorerna och fortsätta att lägga till nyutvecklade CF-läkemedelsterapier till de potentiella behandlingstestningsalternativen när de godkänns för marknaden. Detta är en encenterstudie som registrerar försökspersoner med sällsynta CFTR-varianter som ordineras CFTR-modulatorer av sin behandlande läkare. Detta beslut kan baseras på patientens genotyp (t.ex. en patient med en CFTR-mutation som är känd för att svara på läkemedel) eller baserat på preklinisk HNE-modelltestning; oavsett, beslutet att starta en modulator fattas av försökspersonens läkare, inte av studiegruppen.

N-av-1-designen inkluderar en grundläggande forskningskomponent som använder nasala borstar som kommer att utökas i HNE Core Lab och testas med CFTR-modulerande läkemedelsterapier. Baserat på HNE-kulturens reaktivitet mot de testade CFTR-modulerande läkemedlen, kommer en N-av-1-studie att inledas för att testa om detta leder till terapeutisk nytta.

De CFTR-modulerande läkemedel som för närvarande är godkända av FDA och kommer att testas i denna studie inkluderar ivacaftor och kombinationsläkemedlen orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) och trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Alla kommer att användas i kliniskt föreskrivna doser och inom FDA-godkända åldersintervall.

För HNE-testning kommer försökspersonerna att falla i två pooler. Den första kommer redan att ha genomgått HNE-modelltestning med positiva resultat. Dessa försökspersoner kommer att gå direkt till N-av-1-testning utan ytterligare ex vivo-studier. Den andra gruppen kommer att ha remitterats till N-av-1-testning baserat på deras CFTR-genotyp, som inte tidigare har genomgått HNE-testning. Denna grupp kommer att få HNEs skördade vid det första besöket, och HNE-testning kommer att ske parallellt med N-of-1-testning.

För N-av-1-delen av denna studie kommer försökspersonerna att genomgå en 14-dagars inkörningsperiod, följt av ett observationsblock på 28 dagar utan behandling. Detta kommer att följas av en 14-dagars tvättperiod, och sedan av en 28-dagars block av modulatorbehandling, med en sista 14-dagars tvättperiod och en 14-dagars uppföljningsperiod innan studien slutförs. Upprepade bedömningar kommer att ske i början och slutet av varje 28-dagars block. Deltagarna kommer därför att studera i cirka 112 dagar. Detta protokoll kommer att förbli öppet på obestämd tid för att utveckla behandlingsalternativ för patienter med nya och inte väldefinierade former av cystisk fibros och CFTR-störningar.

För närvarande kan CFTR-modulatorläkemedel endast fyllas i på specialapotek och finns inte på formuläret hos CCHMC. Medan utvecklingen av ett specialapotek pågick vid CCHMC, har dessa framsteg stoppats på grund av covid-19-pandemin. Eftersom läkemedlen inte kan fyllas internt, kan Utredningsläkemedelstjänsten inte dispensera dem eller tillhandahålla placebo för blindade studier. Eftersom det är avgörande att förstå det individuella svaret på dessa föreningar och förhållandet mellan det svaret och HNE-modeller, kommer denna studie att gå vidare på ett öppet sätt. Om CCHMC specialapotek öppnas framgångsrikt, förväntar vi oss en revidering för att modifiera detta protokoll till en dubbelblind, placebokontrollerad crossover, men detta är för närvarande inte möjligt. Denna förändring har diskuterats med finansiären (NIH / NIDDK), som är överens.