Testování účinnosti léku u cystické fibrózy prostřednictvím N-z-1 studií (Nof1)

Toto je protokol pro vývoj personalizované léčby vzácných CF mutací od stolu k lůžku. Protokol začne se současnými modulátory CFTR schválenými FDA a bude pokračovat v přidávání nově vyvinutých CF lékových terapií k potenciálním možnostem testování léčby, jakmile budou schváleny pro trh. Toto je jednocentrová studie, do které jsou zařazeni subjekty se vzácnými variantami CFTR, kterým jejich ošetřující lékař předepisuje modulátory CFTR. Toto rozhodnutí může být založeno na genotypu pacienta (např. pacient s mutací CFTR, o které je známo, že reaguje na lék) nebo na základě preklinického testování modelu HNE; bez ohledu na to, rozhodnutí zahájit modulátor je učiněno lékařem subjektu, nikoli studijním týmem.

Design N-of-1 zahrnuje základní výzkumnou komponentu využívající nosní kartáčky, která bude rozšířena v HNE Core Lab a otestována pomocí CFTR modulačních lékových terapií. Na základě reaktivity kultury HNE na testovaná léčiva modulující CFTR bude zahájena N-of-1 studie, aby se ověřilo, zda se to promítne do terapeutického přínosu.

Mezi léky modulující CFTR, které jsou v současné době schváleny FDA a budou testovány v této studii, patří ivakaftor a kombinované léky orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) a trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Všechny budou použity v klinicky předepsaných dávkách a ve věkovém rozmezí schváleném FDA.

Pro testování HNE budou subjekty spadat do dvou skupin. První již projde modelovým testováním HNE s pozitivními výsledky. Tito jedinci budou pokračovat přímo k N-of-1 testování bez dalších ex vivo studií. Druhá skupina bude poslána k testování N-of-1 na základě jejich genotypu CFTR, protože předtím neprošla testováním HNE. Tato skupina bude mít HNE sklizené při úvodní návštěvě a testování HNE bude probíhat paralelně s testováním N-of-1.

Pro část N-z-1 tohoto pokusu budou subjekty podstupovat 14denní zaváděcí období, po kterém bude následovat pozorovací 28denní blok bez léčby. Poté bude následovat 14denní vymývací období a poté 28denní blok léčby modulátorem, s posledním 14denním vymývacím obdobím a 14denním obdobím sledování před dokončením studie. Opakované hodnocení bude probíhat na začátku a na konci každého 28denního bloku. Účastníci tedy budou studovat přibližně 112 dní. Tento protokol zůstane otevřený na dobu neurčitou, aby se vyvinuly možnosti léčby pro pacienty s novými a ne přesně definovanými formami cystické fibrózy a poruch CFTR.

V současné době lze léky modulátoru CFTR plnit pouze ve speciálních lékárnách a v CCHMC nejsou ve formuláři. Zatímco v CCHMC probíhal vývoj speciální lékárny, tento pokrok se zastavil kvůli pandemii COVID-19. Vzhledem k tomu, že léky nelze plnit interně, Výzkumná protidrogová služba je nemůže vydávat ani poskytovat placebo pro zaslepené studie. Protože pochopení individuální reakce na tyto sloučeniny a vztahu této reakce k modelům HNE je kritické, bude tato studie postupovat vpřed otevřeným způsobem. Pokud bude specializovaná lékárna CCHMC úspěšně otevřena, předpokládáme revizi s cílem upravit tento protokol na dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný crossover, to však v současné době není možné. Tato změna byla projednána s finanční agenturou (NIH / NIDDK), která s tím souhlasí.