Testare l'efficacia dei farmaci nella fibrosi cistica attraverso studi N-su-1 (Nof1)

Questo è un protocollo per lo sviluppo di trattamenti personalizzati dal banco al letto del paziente per rare mutazioni CF. Il protocollo inizierà con gli attuali modulatori CFTR approvati dalla FDA e continuerà ad aggiungere nuove terapie farmacologiche per la fibrosi cistica alle potenziali opzioni di test terapeutici man mano che vengono approvate per il mercato. Questo è uno studio monocentrico che ha arruolato soggetti con varianti CFTR rare a cui sono stati prescritti modulatori CFTR dal loro medico curante. Questa decisione può essere basata sul genotipo del paziente (ad esempio, un paziente con una mutazione CFTR nota per rispondere al farmaco) o sulla base di test preclinici su modelli HNE; a prescindere, la decisione di avviare un modulatore viene presa dal medico del soggetto, non dal gruppo di studio.

Il progetto N-of-1 include un componente di ricerca di base che utilizza spazzole nasali che sarà ampliato nell'HNE Core Lab e testato con terapie farmacologiche modulanti CFTR. Sulla base della reattività della coltura HNE ai farmaci modulanti CFTR testati, verrà avviato uno studio N-su-1 per verificare se ciò si traduce in un beneficio terapeutico.

I farmaci che modulano il CFTR attualmente approvati dalla FDA e che saranno testati in questo studio includono ivacaftor e la combinazione di farmaci orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) e trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Tutti saranno utilizzati nei dosaggi prescritti clinicamente e all'interno delle fasce di età approvate dalla FDA.

Per i test HNE, i soggetti cadranno in due pool. Il primo sarà già stato sottoposto al test del modello HNE con esito positivo. Questi soggetti procederanno direttamente al test N-di-1 senza ulteriori studi ex vivo. Il secondo gruppo sarà stato indirizzato al test N-di-1 in base al genotipo CFTR, non essendo stato precedentemente sottoposto a test HNE. Questo gruppo riceverà gli HNE raccolti durante la visita iniziale e il test HNE avverrà in parallelo al test N-di-1.

Per la parte N-di-1 di questo studio, i soggetti saranno sottoposti a un periodo di rodaggio di 14 giorni, seguito da un blocco osservazionale di 28 giorni di non trattamento. Questo sarà seguito da un periodo di washout di 14 giorni, quindi da un blocco di 28 giorni di trattamento modulatore, con un periodo di washout finale di 14 giorni e un periodo di follow-up di 14 giorni prima del completamento dello studio. Le valutazioni ripetute avverranno all'inizio e alla fine di ogni blocco di 28 giorni. I partecipanti saranno quindi in studio per circa 112 giorni. Questo protocollo rimarrà aperto a tempo indeterminato per sviluppare opzioni terapeutiche per i pazienti con forme nuove e non ben definite di fibrosi cistica e disturbi CFTR.

Al momento, i farmaci modulatori CFTR possono essere compilati solo nelle farmacie specializzate e non sono sul formulario presso CCHMC. Mentre presso CCHMC era in corso lo sviluppo di una farmacia specializzata, questo progresso si è interrotto a causa della pandemia di COVID-19. Poiché i farmaci non possono essere riempiti internamente, l'Investigational Drug Service non è in grado di dispensarli o fornire placebo per studi in cieco. Poiché è fondamentale comprendere la risposta individuale a questi composti e la relazione di tale risposta con i modelli HNE, questo studio andrà avanti in modo aperto. Se la farmacia specializzata CCHMC viene aperta con successo, prevediamo una revisione per modificare questo protocollo in un crossover in doppio cieco, controllato con placebo, tuttavia, ciò non è attualmente possibile. Questo cambiamento è stato discusso con l'agenzia di finanziamento (NIH / NIDDK), che è d'accordo.