Testen van de werkzaamheid van geneesmiddelen bij cystische fibrose door middel van N-of-1-onderzoeken (Nof1)

Dit is een protocol voor de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelingen van bench tot bedside voor zeldzame CF-mutaties. Het protocol begint met de huidige door de FDA goedgekeurde CFTR-modulatoren en zal doorgaan met het toevoegen van nieuw ontwikkelde CF-medicamenteuze therapieën aan de mogelijke behandelingstestopties zodra deze zijn goedgekeurd voor de markt. Dit is een studie in één centrum waarin proefpersonen met zeldzame CFTR-varianten worden ingeschreven die door hun behandelend arts CFTR-modulatoren zijn voorgeschreven. Deze beslissing kan gebaseerd zijn op het genotype van de patiënt (bijv. een patiënt met een CFTR-mutatie waarvan bekend is dat deze op een geneesmiddel reageert) of op preklinische HNE-modeltesten; hoe dan ook, de beslissing om een ​​modulator te starten wordt genomen door de arts van de proefpersoon, niet door het onderzoeksteam.

Het N-of-1-ontwerp omvat een basisonderzoekscomponent met behulp van neusborstels, die zal worden uitgebreid in het HNE Core Lab en zal worden getest met CFTR-modulerende medicamenteuze therapieën. Op basis van de reactiviteit van de HNE-cultuur op de geteste CFTR-modulerende geneesmiddelen, zal een N-of-1-studie worden gestart om te testen of dit zich vertaalt in therapeutisch voordeel.

De CFTR-modulerende geneesmiddelen die momenteel door de FDA zijn goedgekeurd en in deze studie zullen worden getest, omvatten ivacaftor en de combinatiegeneesmiddelen orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) en trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Allen zullen worden gebruikt in klinisch voorgeschreven doseringen en binnen de door de FDA goedgekeurde leeftijdscategorieën.

Voor HNE-testen vallen proefpersonen in twee pools. De eerste zal al HNE-modeltesten hebben ondergaan met positieve resultaten. Deze proefpersonen gaan direct door naar N-of-1-testen zonder aanvullende ex vivo-onderzoeken. De tweede groep zal zijn doorverwezen voor N-of-1-testen op basis van hun CFTR-genotype, en heeft niet eerder een HNE-test ondergaan. Deze groep zal bij het eerste bezoek HNE's laten oogsten en HNE-testen zullen parallel aan N-of-1-testen plaatsvinden.

Voor het N-van-1-gedeelte van deze proef ondergaan proefpersonen een inloopperiode van 14 dagen, gevolgd door een observatieblok van 28 dagen zonder behandeling. Dit wordt gevolgd door een wash-outperiode van 14 dagen en vervolgens door een blok van 28 dagen met modulatorbehandeling, met een laatste wash-outperiode van 14 dagen en een follow-upperiode van 14 dagen voordat de studie wordt voltooid. Herhaalde beoordelingen vinden plaats aan het begin en einde van elk blok van 28 dagen. De deelnemers zullen dus ongeveer 112 dagen op studie zijn. Dit protocol blijft voor onbepaalde tijd open om behandelingsopties te ontwikkelen voor patiënten met nieuwe en niet goed gedefinieerde vormen van Cystic Fibrosis en CFTR-aandoeningen.

Op dit moment kunnen CFTR-modulatorgeneesmiddelen alleen worden gevuld in gespecialiseerde apotheken en niet op het formularium bij CCHMC. Terwijl de ontwikkeling van een gespecialiseerde apotheek aan de gang was bij CCHMC, is deze voortgang gestopt vanwege de COVID-19-pandemie. Omdat de medicijnen niet intern kunnen worden afgevuld, kan de Investigational Drug Service ze niet verstrekken of placebo's leveren voor geblindeerde onderzoeken. Omdat het begrijpen van de individuele respons op deze verbindingen en de relatie van die respons met HNE-modellen van cruciaal belang is, zal deze studie op een open-label manier verder gaan. Als de CCHMC-specialiteitsapotheek met succes wordt geopend, verwachten we een herziening om dit protocol te wijzigen in een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over, maar dit is momenteel niet mogelijk. Deze wijziging is besproken met de financieringsinstantie (NIH / NIDDK), die akkoord zijn.