Prueba de la eficacia de los fármacos en la fibrosis quística a través de N-de-1 ensayos (Nof1)

Este es un protocolo para el desarrollo de tratamientos personalizados desde el banco hasta la cama para mutaciones raras de FQ. El protocolo comenzará con los moduladores CFTR actuales aprobados por la FDA y continuará agregando terapias farmacológicas para la FQ recientemente desarrolladas a las posibles opciones de prueba de tratamiento a medida que se aprueben para el mercado. Este es un estudio de un solo centro que recluta sujetos con variantes raras de CFTR a quienes su médico tratante les receta moduladores de CFTR. Esta decisión puede basarse en el genotipo del paciente (p. ej., un paciente con una mutación de CFTR que se sabe que responde al fármaco) o en pruebas de modelos preclínicos de HNE; independientemente, la decisión de iniciar un modulador la toma el médico del sujeto, no el equipo de estudio.

El diseño N-de-1 incluye un componente de investigación básica que utiliza cepillados nasales que se ampliará en el HNE Core Lab y se probará con terapias farmacológicas moduladoras de CFTR. En función de la reactividad del cultivo HNE a los fármacos moduladores de CFTR probados, se iniciará un ensayo N-de-1 para comprobar si esto se traduce en un beneficio terapéutico.

Los medicamentos moduladores de CFTR que actualmente están aprobados por la FDA y se evaluarán en este estudio incluyen ivacaftor y los medicamentos combinados orkambi (ivacaftor/lumacaftor), symdeko (ivacaftor/tezacaftor) y trikafta (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor). Todos se utilizarán en dosis prescritas clínicamente y dentro de los rangos de edad aprobados por la FDA.

Para las pruebas HNE, los sujetos se dividirán en dos grupos. El primero ya se habrá sometido a las pruebas del modelo HNE con resultados positivos. Estos sujetos procederán directamente a la prueba N-de-1 sin estudios ex vivo adicionales. El segundo grupo habrá sido remitido para la prueba N-de-1 en función de su genotipo CFTR, sin haberse sometido previamente a la prueba HNE. A este grupo se le recolectarán HNE en la visita inicial, y las pruebas de HNE se realizarán en paralelo a las pruebas N-de-1.

Para la parte N-de-1 de este ensayo, los sujetos se someterán a un período de prueba de 14 días, seguido de un bloque de observación de 28 días sin tratamiento. A esto le seguirá un período de lavado de 14 días y luego un bloque de 28 días de tratamiento modulador, con un período de lavado final de 14 días y un período de seguimiento de 14 días antes de la finalización del estudio. Se realizarán evaluaciones repetidas al principio y al final de cada bloque de 28 días. Por lo tanto, los participantes estarán en estudio durante aproximadamente 112 días. Este protocolo permanecerá abierto indefinidamente para desarrollar opciones de tratamiento para pacientes con formas nuevas y no bien definidas de fibrosis quística y trastornos CFTR.

En este momento, los medicamentos moduladores de CFTR solo se pueden surtir en farmacias especializadas y no están en el formulario de CCHMC. Si bien el desarrollo de una farmacia especializada estaba en proceso en CCHMC, este progreso se detuvo debido a la pandemia de COVID-19. Debido a que los medicamentos no se pueden surtir internamente, el Servicio de Medicamentos en Investigación no puede distribuirlos ni proporcionar un placebo para estudios ciegos. Debido a que comprender la respuesta individual a estos compuestos y la relación de esa respuesta con los modelos HNE es fundamental, este estudio avanzará de forma abierta. Si la farmacia especializada de CCHMC se abre con éxito, anticipamos una revisión para modificar este protocolo a un cruce doble ciego controlado con placebo; sin embargo, esto no es posible actualmente. Este cambio se ha discutido con la agencia de financiación (NIH/NIDDK), quienes están de acuerdo.