Niraparib + Dostarlimab 治疗 BRCA 突变乳腺癌

纳入标准：

• 参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究。 资格的实验室评估必须在注册日期前 14 天内完成。 诊断成像，例如 MRI 和 CT 扫描，必须在计划治疗开始后的 28 天内进行。
• 参加者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌 I 至 III 期，原发肿瘤大小至少为 1.5 厘米，由体格检查或影像学（以较大者为准）确定。 在多灶性、多中心或双侧疾病的情况下，最大病灶必须≥ 1.5 cm 并指定为肿瘤评估的“指标”病灶。 炎性乳腺癌患者不符合条件。

• 参与者必须根据当地机构指南在 CLIA 批准的环境中通过 IHC 进行雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 测试的文件。 不需要集中确认 ER/PR 状态。 所有肿瘤都必须是 HER2 阴性。

  • 臂 A 和 B：目标病变必须是 ER 和 PR 阴性（
  • C 组：通过局部复查，目标病灶必须为 ER 和/或 PR 阳性（>10% 染色）。

• 参与者必须在 CLIA 批准的环境中根据当地机构指南记录 HER2 阴性侵袭性肿瘤。 不需要集中确认 HER2 状态。 HER2阴性定义为：

  • IHC 为 0 或 1+，或
  • HER2/CEP17 比率 < 2 的基因扩增缺乏，通过 ISH，或
  • ISH 拷贝数 < 6
• 参与者必须记录 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 中有害或疑似有害（已知或预计有害/导致功能丧失）的种系突变。 突变必须通过 CLIA 批准的实验室进行鉴定。 任何致病性不一致结果的资格的最终确定将由发起人-研究者做出。 在这些情况下，只要获得总体研究 PI 的批准并记录在案，就不需要正式的资格例外。
• 如果至少有一个病变符合研究标准，则患有多灶性、多中心或双侧疾病的参与者符合条件。 在这种情况下，研究人员必须确定哪个将代表要评估反应的目标病变。 这应该在整个研究过程中保持一致。 应根据其大小（最长直径的病变）和精确重复测量的适用性来选择目标病变。
• 具有合格目标病变和另一个小 HER2+ 肿瘤（例如，< 6 毫米）的参与者在与总体主要研究者讨论并达成一致后可能有资格入组。 在这些情况下，只要获得发起人-研究者的批准并记录在案，就不需要正式的资格例外。
• ≥ 18 岁的女性或男性
• 乳房成像应包括同侧腋窝的成像。 对于通过体格检查或成像具有临床阳性腋窝的受试者，不需要采集腋窝组织。 对于通过检查和成像临床上腋窝阴性的患者，不需要组织采集。 对于模棱两可的影像学发现，需要进行组织采集（针吸活检、核心活检）。 不允许在新辅助治疗前进行前哨淋巴结 (SLN) 活检。
• ECOG 体能状态 0 或 1

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
  • 血小板计数≥100,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dl
  • 总血清胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)，（≤2.0 患有吉尔伯特综合征的患者）
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN
  • 血清或血浆肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN，或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 > 50 mL/min
  • 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5× ULN。 只要 PT 或部分凝血活酶 (PTT) 在抗凝剂预期用途的治疗范围内，正在接受抗凝治疗的参与者就有资格参加。 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须≤1.5× ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 绝经前妇女必须在治疗开始后 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果女性符合以下条件，则被视为未生育（除了医疗原因外）：

  • ≥45 岁且无月经 >1 年
  • 已经闭经了
  • 是子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后。 记录在案的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录或超声波确认。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录得到确认，否则患者必须愿意在整个研究过程中使用适当的屏障方法，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 180 天。 请参阅可接受的节育方法列表。 必须在站点的源文档中适当地捕获信息。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。
• 有生育能力的男性和女性参与者必须同意在研究参与期间和最后一剂研究治疗后的 150 天内遵守方案中定义的充分避孕。
• 女性参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 150 天内不进行母乳喂养。
• 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 90 天内不献血。
• 能够理解并愿意签署知情同意书。
• 吞咽和保留口服药物的能力。
• 接受保乳治疗（即乳房肿瘤切除术）的患者不应有任何放射治疗禁忌症。
• 参与者必须愿意在基线时和接受研究治疗 3 周后接受强制性研究活检。 为本协议的目的而尝试进行研究活检程序并且获得的组织不充分的参与者不需要进行重复活检以继续本协议。

排除标准：

• IV 期乳腺癌。
• 与任何其他研究产品同时治疗
• 当前乳腺癌的先前治疗，包括先前的化学疗法、免疫疗法、激素疗法、放射疗法或针对该诊断的研究疗法。
• 在研究治疗之前，对原发肿瘤进行切除活检和/或切除腋窝淋巴结，包括 SLNB。

• 有恶性肿瘤病史的参与者不符合资格，但以下情况除外：

  • 有浸润性乳腺癌病史的个人不符合资格，除非他们至少三年无病。
  • 具有除浸润性乳腺癌以外的恶性肿瘤病史的个体如果没有活动性恶性肿瘤并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合资格。
  • 具有以下癌症病史的个体符合资格：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、乳腺导管原位癌 (DCIS)、1 期 1 级子宫内膜癌。
  • 与申办者-研究者达成协议后可能存在其他例外情况
• 被诊断为免疫缺陷的患者，或在研究治疗的首次给药前 7 天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 使用局部皮质类固醇注射剂（例如 关节内注射）、吸入、鼻内、眼科和局部皮质类固醇，以及需要皮质类固醇预先用药治疗超敏反应的受试者（例如

允许进行 CT 扫描术前用药）。

• 在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的自身免疫性疾病患者。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有间质性肺病或肺炎病史的患者。
• 在研究治疗开始前 2 周内接种过活疫苗的患者。
• 在进入研究前 3 周内接受过任何大手术的患者：

患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复到基线。

• 并发 HIV 感染的患者符合以下条件即可：

  • CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 ≥ 350 个细胞/uL
  • 入组前 12 个月内无定义为艾滋病的机会性感染史
  • 抗逆转录病毒疗法 (ART) 方案中使用的任何药物不得与研究药物发生已知的相互作用
• 患有活动性或慢性乙型或丙型肝炎的患者符合 3.1.10 中描述的肝功能实验室标准即可 并且不能服用任何与研究药物有已知相互作用的药物
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、近期（90 天内）心肌梗塞、无法控制的严重癫痫、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
• 归因于与 niraparib、dostarlimab 或其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 在开始方案治疗前 ≤ 4 周输血（血小板或红细胞）。
• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 的已知病史。