Niraparib + Dostarlimab nel carcinoma mammario con mutazione BRCA

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri sull'esame di screening per poter partecipare allo studio. Le valutazioni di laboratorio per l'idoneità devono essere completate entro 14 giorni prima della data di registrazione. La diagnostica per immagini, come la risonanza magnetica e le scansioni TC, deve essere eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento pianificato.
• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente da I a III con dimensioni del tumore primario di almeno 1,5 cm definite dall'esame fisico o dall'imaging (a seconda di quale sia maggiore). Nel caso di una malattia multifocale, multicentrica o bilaterale, la lesione più grande deve essere ≥ 1,5 cm e designata come lesione "indice" per le valutazioni del tumore. I pazienti con carcinoma mammario infiammatorio non sono ammissibili.

• I partecipanti devono disporre della documentazione del test del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) da parte di IHC secondo le linee guida istituzionali locali in un ambiente approvato dalla CLIA. La conferma centrale dello stato ER/PR non è richiesta. Tutti i tumori devono essere HER2 negativi.

  • Braccia A e B: la lesione target deve essere ER e PR negativa (
  • Braccio C: la lesione target deve essere ER e/o PR positiva (colorazione >10%) mediante revisione locale.

• I partecipanti devono aver documentato il tumore invasivo HER2-negativo secondo le linee guida istituzionali locali in un ambiente approvato dalla CLIA. La conferma centrale dello stato HER2 non è richiesta. HER2 negativo è definito come:

  • 0 o 1+ da IHC, OR
  • Mancanza di amplificazione genica con rapporto HER2/CEP17 < 2 mediante ISH, OR
  • Copia numero <6 da ISH
• I partecipanti devono avere una mutazione germinale documentata in BRCA1, BRCA2 o PALB2 che sia deleteria o sospettata di essere deleteria (nota o prevista per essere dannosa/portare alla perdita di funzione). La mutazione deve essere identificata attraverso un laboratorio approvato CLIA. La determinazione finale dell'ammissibilità per eventuali risultati discordanti nella patogenicità sarà effettuata dallo sponsor-ricercatore. In questi casi non sarà richiesta un'eccezione formale di ammissibilità, purché l'approvazione da parte del PI dello studio generale sia concessa e documentata.
• I partecipanti con malattia multifocale, multicentrica o bilaterale sono ammissibili se almeno una lesione soddisfa i criteri per lo studio. In questa circostanza, l'investigatore deve determinare quale rappresenterà la lesione target da valutare per la risposta. Questo dovrebbe rimanere coerente per tutto lo studio. La lesione target deve essere selezionata in base alla sua dimensione (lesione con il diametro più lungo) e all'idoneità a misurazioni ripetitive accurate.
• I partecipanti con una lesione target idonea e un altro piccolo tumore HER2+ (ad esempio, <6 mm), possono essere idonei per l'arruolamento dopo discussione e accordo con il ricercatore principale generale. In questi casi non sarà richiesta un'eccezione formale di ammissibilità, purché sia ​​concessa e documentata l'approvazione da parte dello sponsor-ricercatore.
• Femmina o maschio ≥ 18 anni di età
• L'imaging della mammella deve includere l'imaging dell'ascella omolaterale. Per i soggetti con un'ascella clinicamente positiva all'esame fisico o all'imaging, non è richiesta l'acquisizione del tessuto ascellare. Per i pazienti con un'ascella clinicamente negativa all'esame e all'imaging, l'acquisizione del tessuto non è richiesta. Per risultati di imaging equivoci, è necessaria l'acquisizione di tessuto (aspirazione con ago, biopsia del nucleo). La biopsia del linfonodo sentinella (SLN) prima della terapia neoadiuvante non è consentita.
• Performance status ECOG di 0 o 1

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN), (≤2,0 nei pazienti con sindrome di Gilbert documentata)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica o plasmatica ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OPPURE clearance della creatinina calcolata > 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN. I partecipanti che stanno ricevendo una terapia anticoagulante sono idonei a condizione che PT o tromboplastina parziale (PTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere ≤1,5× ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Le donne in premenopausa devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Le donne sono considerate non fertili (per ragioni diverse da quelle mediche) se:

  • hanno ≥45 anni di età e senza mestruazioni da >1 anno
  • sono stati amenorroici per
  • sono post-isterectomia, ooforectomia post-bilaterale o post-legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​paziente deve essere disposto a utilizzare un metodo di barriera adeguato durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Vedi l'elenco dei metodi di controllo delle nascite accettabili. Le informazioni devono essere acquisite in modo appropriato all'interno dei documenti di origine del sito. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
• I partecipanti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di aderire a un'adeguata contraccezione come definito nel protocollo per la durata della partecipazione allo studio e per 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno durante lo studio o per 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti devono accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato.
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Le pazienti sottoposte a terapia conservativa del seno (es. nodulectomia) non dovrebbero avere alcuna controindicazione alla radioterapia.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi alla biopsia di ricerca obbligatoria al basale e dopo 3 settimane di trattamento in studio. I partecipanti che si sottopongono a un tentativo di procedura di biopsia di ricerca ai fini del presente protocollo e in cui si ottiene tessuto inadeguato non sono tenuti a sottoporsi a una biopsia ripetuta per continuare il protocollo.

Criteri di esclusione:

• Cancro al seno in stadio IV.
• Terapia concomitante con qualsiasi altro prodotto sperimentale
• Trattamento precedente per l'attuale carcinoma mammario, inclusa precedente chemioterapia, terapia immunitaria, terapia ormonale, radioterapia o terapia sperimentale per questa diagnosi.
• Biopsia escissionale del tumore primario e/o escissione dei linfonodi ascellari, incluso SLNB, prima del trattamento in studio.

• I partecipanti con una storia di neoplasia non sono ammissibili tranne nelle seguenti circostanze:

  • Gli individui con una storia di carcinoma mammario invasivo non sono ammissibili a meno che non siano stati liberi da malattia per un minimo di tre anni.
  • Gli individui con una storia di malignità diversa dal carcinoma mammario invasivo sono ammissibili se non hanno malignità attiva e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale malignità.
  • Sono ammissibili gli individui con la seguente storia di cancro: tumori della pelle non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, carcinoma dell'endometrio di grado 1 in stadio 1.
  • Possono esistere altre eccezioni previo accordo con lo sponsor-ricercatore
• - Pazienti con diagnosi di immunodeficienza o attualmente in terapia con steroidi sistemici o qualsiasi altra forma di immunosoppressore entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Uso di iniezioni locali di corticosteroidi (ad es. iniezioni intraarticolari), corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, oftalmica e topica e soggetti che richiedono premedicazione con corticosteroidi per reazioni di ipersensibilità (ad es.

Pre-medicazione con scansione TC) sono consentiti.

• Pazienti con malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio:

i pazienti devono essersi ripresi al basale da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.

• I pazienti con concomitante infezione da HIV sono ammissibili a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

  • Conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/uL
  • Nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
  • Qualsiasi farmaco utilizzato in un regime di terapia antiretrovirale (ART) non deve avere alcuna interazione nota con gli agenti dello studio
• I pazienti con epatite B o C attiva o cronica sono idonei a condizione che soddisfino i criteri di laboratorio di funzionalità epatica descritti in 3.1.10 e non può assumere alcun farmaco con un'interazione nota con gli agenti dello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a niraparib, dostarlimab o ai loro eccipienti.
• Trasfusione (piastrine o globuli rossi) ≤ 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).