Niraparib + Dostarlimab bij BRCA-gemuteerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. Laboratoriumbeoordelingen voor geschiktheid moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de datum van registratie worden voltooid. Diagnostische beeldvorming, zoals MRI's en CT-scans, moet binnen 28 dagen na de geplande start van de behandeling worden uitgevoerd.
• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker stadium I tot III hebben met een primaire tumorgrootte van ten minste 1,5 cm bepaald door lichamelijk onderzoek of beeldvorming (afhankelijk van welke groter is). In het geval van een multifocale, multicentrische of bilaterale ziekte moet de grootste laesie ≥ 1,5 cm zijn en worden aangeduid als de "index"-laesie voor tumorevaluaties. Patiënten met inflammatoir mammacarcinoom komen niet in aanmerking.

• Deelnemers moeten documentatie hebben van oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) testen door IHC volgens lokale institutionele richtlijnen in een CLIA-goedgekeurde setting. Centrale bevestiging van de ER/PR-status is niet vereist. Alle tumoren moeten HER2-negatief zijn.

  • Armen A en B: Doellaesie moet ER- en PR-negatief zijn (
  • Arm C: Doellaesie moet ER- en/of PR-positief zijn (>10% kleuring) door lokale beoordeling.

• Deelnemers moeten een HER2-negatieve invasieve tumor hebben gedocumenteerd volgens lokale institutionele richtlijnen in een CLIA-goedgekeurde setting. Centrale bevestiging van de HER2-status is niet vereist. HER2-negatief wordt gedefinieerd als:

  • 0 of 1+ door IHC, OR
  • Gebrek aan genamplificatie met HER2/CEP17-ratio < 2 door ISH, OR
  • Kopieer nummer <6 door ISH
• Deelnemers moeten een gedocumenteerde kiembaanmutatie in BRCA1, BRCA2 of PALB2 hebben die schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is (waarvan bekend is of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/tot functieverlies leidt). Mutatie moet worden geïdentificeerd door een CLIA-goedgekeurd laboratorium. De uiteindelijke bepaling of u in aanmerking komt voor tegenstrijdige resultaten in pathogeniteit, wordt gemaakt door de sponsor-onderzoeker. In deze gevallen is een formele uitzondering voor geschiktheid niet vereist, zolang de goedkeuring door de algemene studie-PI wordt verleend en gedocumenteerd.
• Deelnemers met multifocale, multicentrische of bilaterale ziekte komen in aanmerking als ten minste één laesie voldoet aan de criteria voor het onderzoek. In deze omstandigheid moet de onderzoeker bepalen welke de doellaesie vertegenwoordigt die moet worden beoordeeld op respons. Dit moet gedurende het hele onderzoek consistent blijven. De doellaesie moet worden geselecteerd op basis van de grootte (laesie met de langste diameter) en geschiktheid voor nauwkeurige herhaalde metingen.
• Deelnemers met een in aanmerking komende doellaesie en een andere kleine HER2+-tumor (bijvoorbeeld < 6 mm) kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg en overeenstemming met de algemene hoofdonderzoeker. In deze gevallen is een formele uitzondering op de geschiktheid niet vereist, zolang de goedkeuring door de sponsor-onderzoeker wordt verleend en gedocumenteerd.
• Vrouw of man ≥ 18 jaar
• Beeldvorming van de borst moet beeldvorming van de ipsilaterale oksel omvatten. Voor proefpersonen met een klinisch positieve oksel door lichamelijk onderzoek of beeldvorming is axillaire weefselverwerving niet vereist. Voor patiënten met een klinisch negatieve oksel bij onderzoek en beeldvorming is geen weefselverwerving vereist. Voor dubbelzinnige beeldvormingsbevindingen is weefselverwerving (een naaldaspiratie, kernbiopsie) vereist. Schildwachtklierbiopsie (SLN) voorafgaand aan neoadjuvante therapie is niet toegestaan.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), (≤ 2,0 bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN
  • Serum- of plasmacreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF berekende creatinineklaring > 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5× ULN. Deelnemers die anticoagulantia krijgen, komen in aanmerking zolang PT of partiële tromboplastine (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet ≤1,5× zijn ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Premenopauzale vrouwen moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Vrouwen worden als niet-vruchtbaar beschouwd (om andere dan medische redenen) als ze:

  • ≥45 jaar oud bent en gedurende >1 jaar geen menstruatie heeft gehad
  • zijn amenorroe geweest voor
  • zijn post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de patiënt bereid zijn om gedurende het hele onderzoek een geschikte barrièremethode te gebruiken, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie de lijst met aanvaardbare anticonceptiemethoden. Informatie moet op de juiste manier worden vastgelegd in de brondocumenten van de site. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zich te houden aan adequate anticonceptie zoals gedefinieerd in het protocol voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 150 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of gedurende 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers moeten ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
• Patiënten die een borstsparende therapie ondergaan (dwz lumpectomie) mogen geen contra-indicaties hebben voor radiotherapie.
• Deelnemers moeten bereid zijn om de verplichte onderzoeksbiopsie te ondergaan bij baseline en na 3 weken studiebehandeling. Deelnemers die een poging tot onderzoeksbiopsie ondergaan voor de doeleinden van dit protocol en bij wie onvoldoende weefsel wordt verkregen, hoeven geen herhaalde biopsie te ondergaan om door te gaan met het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Stadium IV borstkanker.
• Gelijktijdige therapie met elk ander onderzoeksproduct
• Eerdere behandeling voor de huidige borstkanker, inclusief eerdere chemotherapie, immuuntherapie, hormonale therapie, bestraling of onderzoekstherapie voor deze diagnose.
• Excisiebiopsie van de primaire tumor en/of excisie van axillaire lymfeklieren, inclusief SLNB, voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden:

  • Personen met een voorgeschiedenis van invasieve borstkanker komen niet in aanmerking tenzij ze minimaal drie jaar ziektevrij zijn.
  • Personen met een andere maligniteitsgeschiedenis dan invasieve borstkanker komen in aanmerking als ze geen actieve maligniteit hebben en volgens de onderzoeker een laag risico lopen op herhaling van die maligniteit.
  • Personen met de volgende kankergeschiedenis komen in aanmerking: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst, stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom.
  • Andere uitzonderingen kunnen bestaan ​​in overleg met de opdrachtgever-onderzoeker
• Patiënten met een diagnose van immunodeficiëntie, of die momenteel systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressiva krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Gebruik van lokale injecties met corticosteroïden (bijv. intra-articulaire injecties), inhalatiecorticosteroïden, intranasale corticosteroïden, oftalmische corticosteroïden en personen die premedicatie met corticosteroïden nodig hebben voor overgevoeligheidsreacties (bijv.

CT-scan premedicatie) zijn toegestaan.

• Patiënten met een auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hadden (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin hebben gekregen.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek:

patiënten moeten hersteld zijn tot de uitgangswaarde van eventuele effecten van een grote operatie.

• Patiënten met een gelijktijdige hiv-infectie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan de volgende criteria voldoen:

  • Aantal CD4+ T-cellen (CD4+) ≥ 350 cellen/uL
  • Geen geschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Alle medicatie die wordt gebruikt in een antiretrovirale therapie (ART)-regime mag geen bekende interactie hebben met de studiemiddelen
• Patiënten met actieve of chronische hepatitis B of C komen in aanmerking op voorwaarde dat ze voldoen aan de leverfunctielaboratoriumcriteria beschreven in 3.1.10 en mag geen medicatie gebruiken met een bekende interactie met de studiemiddelen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als niraparib, dostarlimab of hun hulpstoffen.
• Transfusie (bloedplaatjes of rode bloedcellen) ≤ 4 weken voor aanvang van de protocoltherapie.
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).