Niraparib + Dostarlimab BRCA mutált mellrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak a szűrővizsgálat során, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre. A jogosultságra vonatkozó laboratóriumi vizsgálatokat a regisztráció dátumát megelőző 14 napon belül kell elvégezni. A diagnosztikai képalkotást, például MRI-t és CT-vizsgálatot a tervezett kezelés megkezdését követő 28 napon belül el kell végezni.
• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt, invazív emlőrák I–III. stádiumúnak kell lenniük, és a primer tumor mérete legalább 1,5 cm, amelyet fizikális vizsgálat vagy képalkotás (amelyik nagyobb) határoz meg. Multifokális, multicentrikus vagy bilaterális betegség esetén a legnagyobb léziónak ≥ 1,5 cm-nek kell lennie, és a tumorértékeléshez "index" elváltozásként kell megjelölni. Gyulladásos emlőkarcinómában szenvedő betegek nem jogosultak.

• A résztvevőknek dokumentációval kell rendelkezniük az ösztrogénreceptor (ER) és a progeszteronreceptor (PR) IHC által végzett vizsgálatáról a helyi intézményi irányelvek szerint, a CLIA által jóváhagyott környezetben. Az ER/PR állapot központi megerősítése nem szükséges. Minden daganatnak HER2-negatívnak kell lennie.

  • A és B kar: A célléziónak ER és PR negatívnak kell lennie (
  • C kar: A célléziónak ER és/vagy PR pozitívnak kell lennie (>10%-os festődés) a helyi felülvizsgálat alapján.

• A résztvevőknek dokumentált HER2-negatív invazív daganattal kell rendelkezniük a helyi intézményi irányelveknek megfelelően, a CLIA által jóváhagyott környezetben. A HER2 állapot központi megerősítése nem szükséges. A HER2 negatív meghatározása a következő:

  • 0 vagy 1+ az IHC, VAGY
  • A génamplifikáció hiánya 2-nél kisebb HER2/CEP17 arány mellett ISH, OR által
  • Példányszám < 6 az ISH-tól
• A résztvevőknek dokumentált csíravonal-mutációval kell rendelkezniük a BRCA1-ben, BRCA2-ben vagy PALB2-ben, amely káros vagy feltételezhetően káros (tudható, hogy káros vagy funkcióvesztéshez vezet). A mutációt a CLIA által jóváhagyott laboratóriumban kell azonosítani. A szponzor-vizsgáló dönti el, hogy alkalmas-e a patogenitás bármilyen ellentmondó eredményére. Ezekben az esetekben nincs szükség formális jogosultsági kivételre, amíg a teljes vizsgálati PI jóváhagyását megadják és dokumentálják.
• A multifokális, multicentrikus vagy bilaterális betegségben szenvedő résztvevők akkor jogosultak a részvételre, ha legalább egy elváltozás megfelel a vizsgálat kritériumainak. Ebben az esetben a vizsgálónak meg kell határoznia, hogy melyik legyen a válaszreakció szempontjából értékelendő céllézió. Ennek konzisztensnek kell maradnia a vizsgálat során. A célléziót a mérete (leghosszabb átmérőjű elváltozás) és a pontos ismétlődő mérésekre való alkalmasság alapján kell kiválasztani.
• A megfelelő céllézióval és egy másik kis HER2+-daganattal (például < 6 mm) rendelkező résztvevők jogosultak lehetnek a felvételre, miután megbeszélték és megegyeztek a teljes vezető vizsgálóval. Ezekben az esetekben nincs szükség formális jogosultsági kivételre mindaddig, amíg a szponzor-vizsgáló jóváhagyását megadják és dokumentálják.
• Nő vagy férfi ≥ 18 éves
• Az emlő leképezésének tartalmaznia kell az azonos oldali hónalj képalkotását. Azoknál az alanyoknál, akiknek a hónaljban klinikailag pozitív a fizikális vizsgálata vagy képalkotása, a hónaljszövet felvétele nem szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknek a hónaljban klinikailag negatív a vizsgálata és képalkotása, szövetfelvétel nem szükséges. A kétértelmű képalkotó leletekhez szövetfelvétel (tűszívás, magbiopszia) szükséges. Az őrnyirokcsomó (SLN) biopszia a neoadjuváns terápia előtt nem megengedett.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN), (≤2,0 dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
  • Szérum vagy plazma kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN, VAGY számított kreatinin clearance > 50 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) ≤1,5× ULN. Azok a résztvevők, akik antikoaguláns kezelésben részesülnek, mindaddig jogosultak, amíg a PT vagy a részleges thromboplastin (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. Az aktivált parciális tromboplasztin időnek (aPTT) ≤1,5×-nek kell lennie ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van

• A premenopauzában lévő nőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdését követő 7 napon belül. A nők nem minősülnek gyermekvállalásnak (nem egészségügyi okokból), ha:

  • 45 évesnél idősebbek, és több mint 1 évig nem menstruálnak
  • óta amenorrhoeás volt
  • a méheltávolítás, a kétoldali petefészek-eltávolítás vagy a petevezeték lekötése. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték elkötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, ellenkező esetben a betegnek hajlandónak kell lennie megfelelő barrier módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 180 napig. Lásd az elfogadható születésszabályozási módszerek listáját. Az információkat megfelelően rögzíteni kell a webhely forrásdokumentumaiban. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
• A fogamzóképes korú férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy betartják a protokollban meghatározott megfelelő fogamzásgátlást a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 150 napig.
• A női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 150 napig.
• A résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak vért a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
• Képes megérteni és aláírni egy tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége.
• Az emlőmegtartó kezelésen (pl. lumpectomián) áteső betegeknél nem lehetnek ellenjavallatok a sugárkezelésre.
• A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a kötelező kutatási biopszián a kiinduláskor és 3 hét vizsgálati kezelés után. Azok a résztvevők, akik kísérleti biopsziás eljáráson esnek át e protokoll céljaira, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, nem kell ismételt biopsziát végezniük a protokoll folytatásához.

Kizárási kritériumok:

• IV. stádiumú emlőrák.
• Egyidejű terápia bármely más vizsgálati készítménnyel
• A jelenlegi mellrák korábbi kezelése, beleértve a korábbi kemoterápiát, immunterápiát, hormonterápiát, sugárkezelést vagy vizsgálati terápiát ehhez a diagnózishoz.
• Az elsődleges daganat kimetszése és/vagy a hónalji nyirokcsomók kimetszése, beleértve az SLNB-t is, a vizsgálati kezelés előtt.

• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak a részvételre, kivéve a következő körülményeket:

  • Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében invazív emlőrák szerepel, nem jogosultak arra, hogy legalább három éve betegségmentesek legyenek.
  • Azok a személyek, akiknek az anamnézisében az invazív emlőráktól eltérő rosszindulatú daganat szerepel, akkor jogosultak arra, hogy nincs aktív rosszindulatú daganatuk, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
  • A következő rákkórtörténettel rendelkező személyek jogosultak: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS) az emlőben, 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma.
  • A szponzor-vizsgálóval kötött megállapodást követően egyéb kivételek is létezhetnek
• Olyan betegek, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik jelenleg szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül. Helyi kortikoszteroid injekciók alkalmazása (pl. intraartikuláris injekciók), inhalációs, intranazális, szemészeti és helyi kortikoszteroidok, valamint olyan személyek, akiknél túlérzékenységi reakciók miatt kortikoszteroid premedikációra van szükség (pl.

CT-vizsgálat előgyógyszerezése) megengedett.

• Olyan autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül élő vakcinát kaptak.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül bármilyen nagy műtéten estek át:

a betegeknek a kiindulási állapotra kell felépülniük bármely nagyobb műtét következményeiből.

• Azok a betegek, akik egyidejűleg HIV-fertőzöttek, jogosultak, ha megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • A CD4+ T-sejtek (CD4+) száma ≥ 350 sejt/ul
  • A felvételt megelőző 12 hónapon belül nem szerepel AIDS-meghatározó opportunista fertőzés
  • Az antiretrovirális terápiában (ART) alkalmazott bármely gyógyszernek nem lehet ismert kölcsönhatása a vizsgálati szerekkel
• Aktív vagy krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy megfeleljenek a 3.1.10. pontban leírt májfunkciós laboratóriumi kritériumoknak. és nem szedhet olyan gyógyszert, amely ismert kölcsönhatásba lép a vizsgálati szerekkel
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a közelmúltban (90 napon belüli) szívizominfarktust, a kontrollálatlan súlyos görcsrohamokat, az instabil gerincvelő kompressziót, a vena cava superior szindrómát vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A niraparibhoz, dostarlimabhoz vagy ezek segédanyagaihoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében.
• Transzfúzió (vérlemezkék vagy vörösvértestek) ≤ 4 héttel a protokollterápia megkezdése előtt.
• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML) anamnézisében.