Niraparib + Dostarlimab dans le cancer du sein avec mutation BRCA

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude. Les évaluations en laboratoire pour l'admissibilité doivent être effectuées dans les 14 jours précédant la date d'inscription. L'imagerie diagnostique, comme les IRM et les tomodensitogrammes, doit être effectuée dans les 28 jours suivant le début du traitement prévu.
• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement de stade I à III avec une taille de tumeur primaire d'au moins 1,5 cm définie par un examen physique ou une imagerie (selon la plus grande). Dans le cas d'une maladie multifocale, multicentrique ou bilatérale, la plus grande lésion doit être ≥ 1,5 cm et désignée comme lésion "index" pour les évaluations tumorales. Les patientes atteintes d'un carcinome inflammatoire du sein ne sont pas éligibles.

• Les participants doivent avoir une documentation sur les tests des récepteurs des œstrogènes (ER) et des récepteurs de la progestérone (PR) par IHC conformément aux directives institutionnelles locales dans un cadre approuvé par la CLIA. La confirmation centralisée du statut ER/PR n'est pas nécessaire. Toutes les tumeurs doivent être HER2 négatives.

  • Bras A et B : la lésion cible doit être ER et PR négative (
  • Bras C : la lésion cible doit être ER et/ou PR positive (> 10 % de coloration) par examen local.

• Les participants doivent avoir documenté une tumeur invasive HER2-négative conformément aux directives institutionnelles locales dans un cadre approuvé par la CLIA. La confirmation centralisée du statut HER2 n'est pas nécessaire. HER2 négatif est défini comme :

  • 0 ou 1+ par IHC, OU
  • Absence d'amplification génique avec ratio HER2/CEP17 < 2 par ISH, OU
  • Numéro de copie < 6 par ISH
• Les participants doivent avoir une mutation germinale documentée dans BRCA1, BRCA2 ou PALB2 qui est délétère ou suspectée d'être délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction). La mutation doit être identifiée par un laboratoire agréé CLIA. La détermination finale de l'éligibilité pour tout résultat discordant de pathogénicité sera prise par le promoteur-investigateur. Une exception d'éligibilité formelle ne sera pas requise dans ces cas tant que l'approbation par le PI global de l'étude est accordée et documentée.
• Les participants atteints d'une maladie multifocale, multicentrique ou bilatérale sont éligibles si au moins une lésion répond aux critères de l'étude. Dans ce cas, l'investigateur doit déterminer laquelle représentera la lésion cible à évaluer pour la réponse. Cela devrait rester cohérent tout au long de l'étude. La lésion cible doit être sélectionnée en fonction de sa taille (lésion avec le diamètre le plus long) et de son aptitude à des mesures répétitives précises.
• Les participants présentant une lésion cible éligible et une autre petite tumeur HER2+ (par exemple, < 6 mm) peuvent être éligibles pour l'inscription après discussion et accord avec l'investigateur principal général. Une exception d'éligibilité formelle ne sera pas requise dans ces cas tant que l'approbation du promoteur-investigateur est accordée et documentée.
• Femme ou homme ≥ 18 ans
• L'imagerie mammaire doit inclure l'imagerie de l'aisselle homolatérale. Pour les sujets dont l'aisselle est cliniquement positive à l'examen physique ou à l'imagerie, l'acquisition du tissu axillaire n'est pas nécessaire. Pour les patients dont l'aisselle est cliniquement négative à l'examen et à l'imagerie, l'acquisition tissulaire n'est pas nécessaire. Pour les résultats d'imagerie équivoques, une acquisition tissulaire (une aspiration à l'aiguille, une biopsie au trocart) est nécessaire. La biopsie du ganglion sentinelle (GSL) avant le traitement néoadjuvant n'est pas autorisée.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dl
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), (≤ 2,0 chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ou plasmatique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
  • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN. Les participants qui reçoivent un traitement anticoagulant sont éligibles tant que le PT ou la thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être ≤ 1,5 × LSN à moins que le patient ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Les femmes préménopausées doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les femmes sont considérées comme n'ayant pas d'enfant (pour des raisons autres que médicales) si elles :

  • sont ≥ 45 ans et sans règles depuis > 1 an
  • sont aménorrhéiques depuis
  • sont post-hystérectomie, ovariectomie post-bilatérale ou ligature post-tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le patient doit être disposé à utiliser une méthode de barrière adéquate tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Voir la liste des méthodes de contraception acceptables. Les informations doivent être capturées de manière appropriée dans les documents sources du site. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.
• Les participants masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'adhérer à une contraception adéquate telle que définie dans le protocole pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter pendant l'étude ou pendant 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les participants doivent accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les patientes subissant une thérapie conservatrice du sein (c'est-à-dire une tumorectomie) ne doivent présenter aucune contre-indication à la radiothérapie.
• Les participants doivent être disposés à subir la biopsie de recherche obligatoire au départ et après 3 semaines de traitement à l'étude. Les participants qui subissent une tentative de biopsie de recherche dans le cadre de ce protocole et chez qui un tissu inadéquat est obtenu ne sont pas tenus de subir une nouvelle biopsie afin de poursuivre le protocole.

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein de stade IV.
• Traitement concomitant avec tout autre produit expérimental
• Traitement antérieur pour le cancer du sein actuel, y compris chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, radiothérapie ou traitement expérimental antérieurs pour ce diagnostic.
• Biopsie excisionnelle de la tumeur primaire et/ou excision des ganglions lymphatiques axillaires, y compris le SLNB, avant le traitement de l'étude.

• Les participants ayant des antécédents de malignité ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes :

  • Les personnes ayant des antécédents de cancer du sein invasif ne sont pas éligibles à moins d'avoir été sans maladie pendant au moins trois ans.
  • Les personnes ayant des antécédents de malignité autres que le cancer du sein invasif sont éligibles si elles n'ont pas de malignité active et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette malignité.
  • Les personnes ayant les antécédents de cancer suivants sont éligibles : cancers de la peau autres que les mélanomes traités de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1.
  • D'autres exceptions peuvent exister après entente avec le promoteur-investigateur
• Patients ayant reçu un diagnostic d'immunodéficience ou recevant actuellement une corticothérapie systémique ou toute autre forme d'immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Utilisation d'injections locales de corticostéroïdes (par ex. injections intra-articulaires), corticostéroïdes inhalés, intranasaux, ophtalmiques et topiques, et sujets nécessitant une prémédication corticostéroïde pour des réactions d'hypersensibilité (par ex.

Une prémédication par tomodensitométrie) est autorisée.

• Patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée à l'étude :

les patients doivent avoir récupéré à la ligne de base de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure.

• Les patients atteints d'une infection concomitante par le VIH sont éligibles à condition qu'ils répondent aux critères suivants :

  • Nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/uL
  • Aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'inscription
  • Tout médicament utilisé dans un régime de thérapie antirétrovirale (TAR) ne doit avoir aucune interaction connue avec les agents de l'étude
• Les patients atteints d'hépatite B ou C active ou chronique sont éligibles à condition qu'ils répondent aux critères de laboratoire de la fonction hépatique décrits en 3.1.10 et ne peut prendre aucun médicament ayant une interaction connue avec les agents de l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au niraparib, au dostarlimab ou à leurs excipients.
• Transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole thérapeutique.
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).