Niraparib + Dostarlimab Vid BRCA-muterad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien. Laboratoriebedömningar för behörighet måste göras inom 14 dagar före registreringsdatum. Bilddiagnostik, såsom MRI och datortomografi, måste utföras inom 28 dagar efter planerad behandlingsstart.
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer Steg I till III med primär tumörstorlek på minst 1,5 cm definierad av fysisk undersökning eller bildbehandling (beroende på vilket som är störst). I fallet med en multifokal, multicentrisk eller bilateral sjukdom måste den största lesionen vara ≥ 1,5 cm och betecknas som "index" lesionen för tumörutvärderingar. Patienter med inflammatoriskt bröstkarcinom är inte berättigade.

• Deltagarna måste ha dokumentation av östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) testning av IHC enligt lokala institutionella riktlinjer i en CLIA-godkänd miljö. Central bekräftelse av ER/PR-status krävs inte. Alla tumörer måste vara HER2-negativa.

  • Armar A och B: Målskadan måste vara ER- och PR-negativ (
  • Arm C: Målskadan måste vara ER- och/eller PR-positiv (>10 % färgning) enligt lokal granskning.

• Deltagarna måste ha dokumenterad HER2-negativ invasiv tumör enligt lokala institutionella riktlinjer i en CLIA-godkänd miljö. Central bekräftelse av HER2-status krävs inte. HER2 negativ definieras som:

  • 0 eller 1+ av IHC, OR
  • Brist på genamplifiering med HER2/CEP17-förhållande < 2 av ISH, OR
  • Kopia nummer < 6 av ISH
• Deltagarna måste ha dokumenterad könscellsmutation i BRCA1, BRCA2 eller PALB2 som är skadlig eller misstänks vara skadlig (känd eller förutspådd vara skadlig/leda till funktionsförlust). Mutation måste identifieras genom ett CLIA-godkänt laboratorium. Det slutliga beslutet om berättigande till eventuella disharmoniska resultat i patogenicitet kommer att göras av sponsor-utredaren. Ett formellt behörighetsundantag kommer inte att krävas i dessa fall så länge som godkännande av övergripande studie PI beviljas och dokumenteras.
• Deltagare med multifokal, multicentrisk eller bilateral sjukdom är berättigade om minst en lesion uppfyller kriterierna för studien. I detta fall måste utredaren bestämma vilken som kommer att representera målskadan som ska bedömas för svar. Detta bör förbli konsekvent under hela studien. Målskadan bör väljas på basis av dess storlek (skadan med den längsta diametern) och lämpligheten för noggranna repetitiva mätningar.
• Deltagare med en kvalificerad målskada och en annan liten HER2+-tumör (till exempel < 6 mm), kan vara berättigade till inskrivning efter diskussion och överenskommelse med den övergripande prövaren. Ett formellt behörighetsundantag kommer inte att krävas i dessa fall så länge som godkännande från sponsor-utredaren beviljas och dokumenteras.
• Kvinna eller man ≥ 18 år
• Bröstavbildning bör innefatta avbildning av den ipsilaterala axillen. För försökspersoner med en kliniskt positiv axill genom fysisk undersökning eller avbildning krävs inte axillär vävnadsinsamling. För patienter med kliniskt negativ axill genom undersökning och bildtagning krävs inte vävnadsinsamling. För tvetydiga avbildningsfynd krävs vävnadsinsamling (en nålspiration, kärnbiopsi). Sentinel Lymfkörtelbiopsi (SLN) före neoadjuvant behandling är inte tillåten.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN), (≤2,0 hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER beräknat kreatininclearance > 50 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5× ULN. Deltagare som får antikoagulantbehandling är berättigade så länge som PT eller partiellt tromboplastin (PTT) ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara ≤1,5× ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• Premenopausala kvinnor måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar efter behandlingsstart. Kvinnor anses vara icke-födande (av andra än medicinska skäl) om de:

  • är ≥45 år och utan mens i >1 år
  • har varit amenorroisk för
  • är post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över det faktiska ingreppet, annars måste patienten vara villig att använda en adekvat barriärmetod under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se listan över acceptabla preventivmedel. Information måste fångas på lämpligt sätt i webbplatsens källdokument. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
• Manliga och kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att följa adekvat preventivmedel enligt definitionen i protokollet under hela studiedeltagandet och i 150 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Kvinnliga deltagare måste gå med på att inte amma under studien eller under 150 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagarna måste gå med på att inte donera blod under studien eller under 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
• Patienter som genomgår bröstbevarande behandling (dvs. lumpektomi) bör inte ha några kontraindikationer mot strålbehandling.
• Deltagarna måste vara villiga att genomgå den obligatoriska forskningsbiopsien vid baslinjen och efter 3 veckors studiebehandling. Deltagare som genomgår ett försök till forskningsbiopsi för syftet med detta protokoll och i vilka otillräcklig vävnad erhålls behöver inte genomgå en upprepad biopsi för att fortsätta med protokollet.

Exklusions kriterier:

• Steg IV bröstcancer.
• Samtidig behandling med någon annan prövningsprodukt
• Tidigare behandling för den aktuella bröstcancern, inklusive tidigare kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, strålning eller undersökningsterapi för denna diagnos.
• Excisionsbiopsi av primärtumören och/eller excision av axillära lymfkörtlar, inklusive SLNB, före studiebehandling.

• Deltagare med en historia av malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter:

  • Individer med en historia av invasiv bröstcancer är inte berättigade om de inte har varit sjukdomsfria i minst tre år.
  • Individer med en annan malignitetshistoria än invasiv bröstcancer är berättigade om de inte har någon aktiv malignitet och bedöms av utredaren ha låg risk för återfall av den maligniteten.
  • Individer med följande cancerhistoria är berättigade: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) i bröstet, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom.
  • Andra undantag kan finnas efter överenskommelse med sponsor-utredaren
• Patienter med diagnosen immunbrist, eller som för närvarande får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv medicin inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Användning av lokala kortikosteroidinjektioner (t. intraartikulära injektioner), inhalerade, intranasala, oftalmiska och topikala kortikosteroider och patienter som behöver kortikosteroidpremedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.

CT-skanning premedicinering) är tillåtna.

• Patienter med autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Patienter med en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 2 veckor före start av studiebehandling.
• Patienter som har genomgått någon större operation inom 3 veckor före studiestart:

Patienterna måste ha återhämtat sig till baslinjen från alla effekter av någon större operation.

• Patienter med samtidig HIV-infektion är berättigade förutsatt att de uppfyller följande kriterier:

  • CD4+ T-cell (CD4+) räknar ≥ 350 celler/uL
  • Ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före inskrivningen
  • Alla läkemedel som används i en antiretroviral behandling (ART) får inte ha någon känd interaktion med studiemedlen
• Patienter med aktiv eller kronisk hepatit B eller C är berättigade förutsatt att de uppfyller leverfunktionslaboratoriekriterierna som beskrivs i 3.1.10 och kan inte vara på någon medicin med en känd interaktion med studiemedlen
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som niraparib, dostarlimab eller deras hjälpämnen.
• Transfusion (trombocyter eller röda blodkroppar) ≤ 4 veckor innan protokollbehandling påbörjas.
• Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller eller akut myeloid leukemi (AML).