Niraparib + Dostarlimab Ved BRCA-mutert brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien. Laboratorievurderinger for kvalifisering må gjennomføres innen 14 dager før registreringsdato. Bildediagnostikk, som MR og CT-skanning, må utføres innen 28 dager etter planlagt behandlingsstart.
• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft Stadium I til III med primær tumorstørrelse på minst 1,5 cm definert ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk (den som er størst). Ved en multifokal, multisentrisk eller bilateral sykdom, må den største lesjonen være ≥ 1,5 cm og angis som "indeks"-lesjonen for tumorevalueringer. Pasienter med inflammatorisk brystkarsinom er ikke kvalifisert.

• Deltakerne må ha dokumentasjon på østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) testing av IHC i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer i en CLIA-godkjent setting. Sentral bekreftelse av ER/PR-status er ikke nødvendig. Alle svulster må være HER2-negative.

  • Arm A og B: Mållesjon må være ER- og PR-negativ (
  • Arm C: Mållesjon må være ER- og/eller PR-positiv (>10 % farging) ved lokal vurdering.

• Deltakerne må ha dokumentert HER2-negativ invasiv svulst i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer i en CLIA-godkjent setting. Sentral bekreftelse av HER2-status er ikke nødvendig. HER2 negativ er definert som:

  • 0 eller 1+ av IHC, OR
  • Mangel på genamplifikasjon med HER2/CEP17-forhold < 2 av ISH, OR
  • Kopinummer < 6 av ISH
• Deltakerne må ha dokumentert kimlinjemutasjon i BRCA1, BRCA2 eller PALB2 som er skadelig eller mistenkt å være skadelig (kjent eller spådd å være skadelig/føre til funksjonstap). Mutasjon må identifiseres gjennom et CLIA-godkjent laboratorium. Endelig avgjørelse av kvalifisering for eventuelle uoverensstemmende resultater i patogenitet vil bli tatt av sponsor-etterforskeren. Et formelt kvalifikasjonsunntak vil ikke være nødvendig i disse tilfellene så lenge godkjenning fra samlet studie PI er gitt og dokumentert.
• Deltakere med multifokal, multisentrisk eller bilateral sykdom er kvalifisert dersom minst én lesjon oppfyller kriteriene for studien. I denne omstendigheten må etterforskeren bestemme hvilken som vil representere mållesjonen som skal vurderes for respons. Dette bør forbli konsistent gjennom hele studien. Mållesjonen bør velges på grunnlag av dens størrelse (lesjon med lengst diameter) og egnethet for nøyaktige repeterende målinger.
• Deltakere med en kvalifisert mållesjon og en annen liten HER2+-svulst (for eksempel < 6 mm), kan være kvalifisert for innmelding etter diskusjon og avtale med den overordnede hovedetterforskeren. Et formelt kvalifikasjonsunntak vil ikke være nødvendig i disse tilfellene så lenge godkjenning fra sponsor-etterforskeren er gitt og dokumentert.
• Kvinne eller mann ≥ 18 år
• Brystavbildning bør inkludere avbildning av den ipsilaterale aksillen. For forsøkspersoner med en klinisk positiv aksill ved fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk er det ikke nødvendig med aksillært vev. For pasienter med klinisk negativ aksill ved undersøkelse og bildediagnostikk er det ikke nødvendig med vevsinnsamling. For tvetydige avbildningsfunn er vevsansamling (en nålespirasjon, kjernebiopsi) nødvendig. Sentinel Lymph Node (SLN) biopsi før neoadjuvant terapi er ikke tillatt.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), (≤2,0 hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5× ULN. Deltakere som får antikoagulantbehandling er kvalifisert så lenge PT eller partiell tromboplastin (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være ≤1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Premenopausale kvinner må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart. Kvinner anses ikke å føde (av andre enn medisinske årsaker) hvis de:

  • er ≥45 år og uten mens i >1 år
  • har vært amenoreisk for
  • er post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren, ellers må pasienten være villig til å bruke en adekvat barrieremetode gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Se liste over akseptable prevensjonsmetoder. Informasjon må fanges på riktig måte i nettstedets kildedokumenter. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
• Mannlige og kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å følge adekvat prevensjon som definert i protokollen for varigheten av studiedeltakelsen og i 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Kvinnelige deltakere må samtykke i å ikke amme under studien eller i 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakerne må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
• Pasienter som gjennomgår brystbevarende behandling (dvs. lumpektomi) bør ikke ha noen kontraindikasjoner mot strålebehandling.
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå den obligatoriske forskningsbiopsien ved baseline og etter 3 uker på studiebehandling. Deltakere som gjennomgår en forsøkt forskningsbiopsiprosedyre for formålet med denne protokollen og hvor utilstrekkelig vev er oppnådd, er ikke pålagt å gjennomgå en gjentatt biopsi for å fortsette på protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Stage IV brystkreft.
• Samtidig behandling med andre undersøkelsesprodukter
• Tidligere behandling for gjeldende brystkreft, inkludert tidligere kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, stråling eller undersøkelsesterapi for denne diagnosen.
• Eksisjonsbiopsi av primærtumoren og/eller eksisjon av aksillære lymfeknuter, inkludert SLNB, før studiebehandling.

• Deltakere med en historie med malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra under følgende omstendigheter:

  • Personer med en historie med invasiv brystkreft er ikke kvalifisert med mindre de har vært sykdomsfrie i minst tre år.
  • Personer med en annen malignitetshistorie enn invasiv brystkreft er kvalifisert hvis de ikke har noen aktiv malignitet og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten.
  • Personer med følgende krefthistorie er kvalifisert: tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS) i brystet, stadium 1 grad 1 endometriekarsinom.
  • Andre unntak kan eksistere etter avtale med sponsor-etterforskeren
• Pasienter med en diagnose av immunsvikt, eller som for tiden mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Bruk av lokale kortikosteroidinjeksjoner (f. intraartikulære injeksjoner), inhalerte, intranasale, oftalmiske og topikale kortikosteroider, og personer som trenger kortikosteroidpremedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.

CT-skanning pre-medisinering) er tillatt.

• Pasienter med autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Pasienter med en historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Pasienter som har fått en levende vaksine innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som har gjennomgått en større operasjon innen 3 uker før studiestart:

Pasienter må ha kommet seg til baseline etter eventuelle effekter av en større operasjon.

• Pasienter med samtidig HIV-infeksjon er kvalifisert forutsatt at de oppfyller følgende kriterier:

  • CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥ 350 celler/uL
  • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før påmelding
  • Enhver medisin som brukes i et antiretroviral terapi (ART)-regime må ikke ha noen kjent interaksjon med studiemidlene
• Pasienter med aktiv eller kronisk hepatitt B eller C er kvalifisert forutsatt at de oppfyller leverfunksjonslaboratoriekriteriene beskrevet i 3.1.10 og kan ikke ta noen medisiner med en kjent interaksjon med studiemidlene
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som niraparib, dostarlimab eller deres hjelpestoffer.
• Transfusjon (blodplater eller røde blodlegemer) ≤ 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller eller akutt myeloid leukemi (AML).