Niraparib + Dostarlimab u BRCA mutovaného karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby byli způsobilí k účasti ve studii. Laboratorní posouzení způsobilosti musí být dokončeno do 14 dnů před datem registrace. Diagnostické zobrazování, jako je MRI a CT vyšetření, musí být provedeno do 28 dnů od plánovaného zahájení léčby.
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou invazivní rakovinu prsu stadia I až III s velikostí primárního nádoru alespoň 1,5 cm definovanou fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením (podle toho, co je větší). V případě multifokálního, multicentrického nebo bilaterálního onemocnění musí být největší léze ≥ 1,5 cm a musí být označena jako „indexová“ léze pro hodnocení nádoru. Pacientky se zánětlivým karcinomem prsu nejsou vhodné.

• Účastníci musí mít dokumentaci o testování estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PR) pomocí IHC podle místních institucionálních směrnic v prostředí schváleném CLIA. Centrální potvrzení stavu ER/PR není vyžadováno. Všechny nádory musí být HER2 negativní.

  • Ramena A a B: Cílová léze musí být ER a PR negativní (
  • Rameno C: Cílová léze musí být pozitivní na ER a/nebo PR (>10% zabarvení) podle místní kontroly.

• Účastníci musí mít zdokumentovaný HER2-negativní invazivní nádor podle místních institucionálních směrnic v prostředí schváleném CLIA. Centrální potvrzení stavu HER2 není vyžadováno. HER2 negativní je definován jako:

  • 0 nebo 1+ podle IHC, OR
  • Nedostatek amplifikace genu s poměrem HER2/CEP17 < 2 pomocí ISH, OR
  • Zkopírujte číslo < 6 podle ISH
• Účastníci musí mít zdokumentovanou zárodečnou mutaci v BRCA1, BRCA2 nebo PALB2, která je škodlivá nebo o níž existuje podezření, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná, že je škodlivá/vede ke ztrátě funkce). Mutace musí být identifikována prostřednictvím laboratoře schválené CLIA. Konečné stanovení způsobilosti pro jakékoli nesouhlasné výsledky v patogenitě provede sponzor-zkoušející. Formální výjimka způsobilosti nebude v těchto případech vyžadována, pokud bude udělen a zdokumentován souhlas PI celkové studie.
• Účastníci s multifokálním, multicentrickým nebo bilaterálním onemocněním jsou způsobilí, pokud alespoň jedna léze splňuje kritéria pro studii. Za těchto okolností musí zkoušející určit, která bude představovat cílovou lézi, která má být hodnocena z hlediska odpovědi. To by mělo zůstat konzistentní po celou dobu studie. Cílová léze by měla být vybrána na základě její velikosti (léze s nejdelším průměrem) a vhodnosti pro přesná opakovaná měření.
• Účastníci s vhodnou cílovou lézí a dalším malým HER2+ nádorem (například < 6 mm) mohou být způsobilí k zařazení po diskuzi a dohodě s hlavním zkoušejícím. Formální výjimka způsobilosti nebude v těchto případech vyžadována, pokud bude udělen a zdokumentován souhlas sponzora-zkoušejícího.
• Žena nebo muž ve věku ≥ 18 let
• Zobrazování prsů by mělo zahrnovat zobrazení ipsilaterální axily. U subjektů s klinicky pozitivní axilou fyzikálním vyšetřením nebo zobrazením není získání axilární tkáně vyžadováno. U pacientů s klinicky negativní axilou vyšetřením a zobrazením není odběr tkáně vyžadován. Pro nejednoznačné zobrazovací nálezy je vyžadováno získání tkáně (aspirace jehlou, biopsie jádra). Biopsie sentinelové lymfatické uzliny (SLN) před neoadjuvantní léčbou není povolena.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN), (≤ 2,0 u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
  • Kreatinin v séru nebo plazmě ≤ 1,5 × institucionální ULN, NEBO vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤1,5× ULN. Účastníci, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je PT nebo parciální tromboplastin (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být ≤1,5× ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Ženy před menopauzou musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od zahájení léčby. Ženy jsou považovány za neplodící (z jiných než zdravotních důvodů), pokud:

  • jsou ve věku ≥45 let a bez menstruace déle než 1 rok
  • měli amenoreu
  • jsou post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat adekvátní bariérovou metodu po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní léčby. Viz seznam přijatelných metod antikoncepce. Informace musí být správně zachyceny ve zdrojových dokumentech webu. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku zavedená a preferovaná antikoncepce.
• Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s dodržováním adekvátní antikoncepce, jak je definováno v protokolu, po dobu účasti ve studii a po dobu 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastnice musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během studie nebo 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Pacientky podstupující prs konzervační terapii (tj. lumpektomii) by neměly mít žádné kontraindikace radiační terapie.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit povinnou výzkumnou biopsii na začátku studie a po 3 týdnech studie. Účastníci, kteří podstoupí pokus o výzkumnou biopsii pro účely tohoto protokolu a u kterých je získána neadekvátní tkáň, nemusí podstoupit opakovanou biopsii, aby mohli pokračovat v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Rakovina prsu stadia IV.
• Současná terapie s jakýmkoli jiným hodnoceným přípravkem
• Předchozí léčba současného karcinomu prsu, včetně předchozí chemoterapie, imunitní terapie, hormonální terapie, ozařování nebo výzkumné terapie pro tuto diagnózu.
• Excizní biopsie primárního tumoru a/nebo excize axilárních lymfatických uzlin, včetně SLNB, před studijní léčbou.

• Účastníci s malignitou v anamnéze nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností:

  • Jedinci s anamnézou invazivního karcinomu prsu nejsou způsobilí, pokud nebyli bez onemocnění po dobu minimálně tří let.
  • Jedinci s malignitou v anamnéze jinou než invazivní rakovinou prsu jsou způsobilí, pokud nemají žádnou aktivní malignitu a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
  • Vhodné jsou osoby s následující rakovinou v anamnéze: adekvátně léčené nemelanomové kožní karcinomy, kurativně léčené in situ karcinomy děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS) prsu, karcinom endometria 1. stupně 1. stupně.
  • Jiné výjimky mohou existovat po dohodě se sponzorem-zkoušejícím
• Pacienti s diagnózou imunodeficience nebo pacienti, kteří v současné době dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresiva během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití lokálních injekcí kortikosteroidů (např. intraartikulární injekce), inhalační, intranazální, oftalmické a topické kortikosteroidy a subjekty vyžadující premedikaci kortikosteroidy pro reakce z přecitlivělosti (např.

Premedikace CT vyšetřením) jsou povoleny.

• Pacienti s autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy.
• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli větší operaci během 3 týdnů před vstupem do studie:

pacienti se musí zotavit na výchozí hodnotu z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.

• Pacienti se souběžnou infekcí HIV jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ul
  • Bez anamnézy oportunní infekce definující AIDS během 12 měsíců před zařazením
  • Jakákoli medikace použitá v režimu antiretrovirové terapie (ART) nesmí mít žádnou známou interakci se studovanými látkami
• Pacienti s aktivní nebo chronickou hepatitidou B nebo C jsou způsobilí, pokud splňují laboratorní kritéria jaterních funkcí popsaná v 3.1.10 a nemůže užívat žádný lék se známou interakcí se studovanými látkami
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, nedávný (během 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové poruchy, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako niraparib, dostarlimab nebo jejich pomocné látky.
• Transfuze (krevní destičky nebo červené krvinky) ≤ 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).