Niraparib + Dostarlimab w raku piersi z mutacją BRCA

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego. Oceny laboratoryjne pod kątem kwalifikowalności muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed datą rejestracji. Diagnostykę obrazową, taką jak rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa, należy wykonać w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia.
• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego inwazyjnego raka piersi w stadium od I do III z guzem pierwotnym o wielkości co najmniej 1,5 cm, określonej na podstawie badania fizykalnego lub obrazowania (w zależności od tego, która wartość jest większa). W przypadku choroby wieloogniskowej, wieloogniskowej lub obustronnej największa zmiana musi mieć ≥ 1,5 cm i być oznaczona jako zmiana „wskaźnikowa” do oceny guza. Pacjenci z zapalnym rakiem piersi nie kwalifikują się.

• Uczestnicy muszą posiadać dokumentację badań receptora estrogenowego (ER) i progesteronowego (PR) przez IHC zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji w środowisku zatwierdzonym przez CLIA. Centralne potwierdzenie statusu ER/PR nie jest wymagane. Wszystkie guzy muszą być HER2-ujemne.

  • Ramiona A i B: Docelowa zmiana musi być ER i PR ujemna (
  • Ramię C: Docelowa zmiana musi być dodatnia pod względem ER i/lub PR (wybarwienie >10%) na podstawie lokalnej oceny.

• Uczestnicy muszą mieć udokumentowany inwazyjny guz HER2-ujemny zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji w warunkach zatwierdzonych przez CLIA. Centralne potwierdzenie statusu HER2 nie jest wymagane. HER2-ujemny definiuje się jako:

  • 0 lub 1+ przez IHC, LUB
  • Brak amplifikacji genu przy stosunku HER2/CEP17 < 2 wg ISH, OR
  • Skopiuj numer < 6 przez ISH
• Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną mutację germinalną w genach BRCA1, BRCA2 lub PALB2, która jest szkodliwa lub podejrzewa się, że jest szkodliwa (o której wiadomo lub przewiduje się, że jest szkodliwa/prowadzi do utraty funkcji). Mutacja musi zostać zidentyfikowana przez laboratorium zatwierdzone przez CLIA. Ostateczne określenie kwalifikowalności w przypadku jakichkolwiek niezgodnych wyników w patogeniczności zostanie wykonane przez sponsora-badacza. W takich przypadkach formalny wyjątek od kwalifikowalności nie będzie wymagany, o ile zostanie przyznana i udokumentowana zgoda ogólnego kierownika badania.
• Uczestnicy z chorobą wieloogniskową, wieloośrodkową lub obustronną kwalifikują się, jeśli co najmniej jedna zmiana spełnia kryteria badania. W takiej sytuacji badacz musi określić, która będzie reprezentować docelową zmianę, która ma być oceniona pod kątem odpowiedzi. Powinno to pozostać spójne przez cały okres badania. Docelową zmianę należy wybrać na podstawie jej wielkości (zmiana o najdłuższej średnicy) i przydatności do dokładnych powtarzalnych pomiarów.
• Uczestnicy z kwalifikującą się zmianą docelową i innym małym guzem HER2+ (na przykład < 6 mm) mogą kwalifikować się do rejestracji po omówieniu i uzgodnieniu z głównym badaczem. W takich przypadkach formalny wyjątek od kwalifikowalności nie będzie wymagany, o ile zostanie udzielona i udokumentowana zgoda sponsora-badacza.
• Kobieta lub mężczyzna w wieku ≥ 18 lat
• Obrazowanie piersi powinno obejmować obrazowanie pachy po tej samej stronie. W przypadku pacjentów z klinicznie pozytywnym wynikiem badania fizykalnego lub obrazowania pachy, pobranie tkanki pachowej nie jest wymagane. W przypadku pacjentów z klinicznie negatywnym wynikiem badania i obrazowania pachy, pobranie tkanki nie jest wymagane. W przypadku niejednoznacznych wyników badań obrazowych wymagane jest pobranie tkanki (aspiracja igłowa, biopsja gruboigłowa). Biopsja węzła wartowniczego (SLN) przed terapią neoadjuwantową jest niedozwolona.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) w danej placówce (≤ 2,0 u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu ≤ 1,5 × GGN w placówce LUB klirens kreatyniny obliczony > 50 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN. Uczestnicy, którzy otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe, kwalifikują się, o ile PT lub częściowa tromboplastyna (PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​(aPTT) musi być ≤1,5× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Kobiety przed menopauzą muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia. Kobiety są uważane za niemłode (z powodów innych niż medyczne), jeśli:

  • są w wieku ≥45 lat i nie miesiączkują przez ponad 1 rok
  • były bez miesiączki
  • są po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub po podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznej procedury, w przeciwnym razie pacjent musi wyrazić wolę stosowania odpowiedniej metody mechanicznej przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zobacz listę dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie odpowiedniej antykoncepcji zgodnie z protokołem przez cały czas udziału w badaniu i przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestniczki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• U pacjentek poddawanych leczeniu oszczędzającemu pierś (tzw. lumpektomii) nie powinno być przeciwwskazań do radioterapii.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się obowiązkowej biopsji badawczej na początku badania i po 3 tygodniach stosowania badanego leku. Uczestnicy, którzy poddali się próbie biopsji badawczej do celów niniejszego protokołu i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nie muszą poddawać się powtórnej biopsji w celu kontynuacji protokołu.

Kryteria wyłączenia:

• Rak piersi IV stopnia.
• Równoczesna terapia jakimkolwiek innym badanym produktem
• Wcześniejsze leczenie obecnego raka piersi, w tym wcześniejsza chemioterapia, terapia immunologiczna, hormonoterapia, radioterapia lub eksperymentalna terapia dla tej diagnozy.
• Biopsja wycinająca guza pierwotnego i/lub wycięcie węzłów chłonnych pachowych, w tym SLNB, przed leczeniem w ramach badania.

• Uczestnicy z historią nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności:

  • Osoby z historią inwazyjnego raka piersi nie kwalifikują się, chyba że były wolne od choroby przez co najmniej trzy lata.
  • Osoby z historią nowotworu złośliwego innego niż inwazyjny rak piersi kwalifikują się, jeśli nie mają aktywnego nowotworu złośliwego i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu złośliwego.
  • Kwalifikują się osoby z następującą historią raka: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, leczony leczony in situ rak szyjki macicy, rak przewodowy in situ (DCIS) piersi, rak endometrium stopnia 1. stopnia.
  • Mogą istnieć inne wyjątki po uzgodnieniu ze sponsorem-badaczem
• Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub obecnie otrzymujący ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę immunosupresyjną w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Stosowanie miejscowych zastrzyków z kortykosteroidów (np. iniekcje dostawowe), kortykosteroidy wziewne, donosowe, do oczu i miejscowe oraz osoby wymagające premedykacji kortykosteroidami w przypadku reakcji nadwrażliwości (np.

premedykacja tomografem komputerowym) są dozwolone.

• Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania:

pacjenci musieli powrócić do stanu wyjściowego po wszelkich skutkach jakiejkolwiek poważnej operacji.

• Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem HIV kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  • Liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/ul
  • Brak historii infekcji oportunistycznych definiujących AIDS w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją
  • Żaden lek stosowany w schemacie terapii przeciwretrowirusowej (ART) nie może mieć znanych interakcji z badanymi czynnikami
• Pacjenci z aktywnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają kryteria laboratoryjne czynności wątroby opisane w 3.1.10 i nie może być na żadnym leku o znanej interakcji z badanymi czynnikami
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niraparybu, dostarlimabu lub ich substancji pomocniczych.
• Transfuzja (płytek krwi lub krwinek czerwonych) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).