Нирапариб + достарлимаб при раке молочной железы с мутацией BRCA

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям при скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие в исследовании. Лабораторные оценки на соответствие требованиям должны быть завершены в течение 14 дней до даты регистрации. Диагностическая визуализация, такая как МРТ и КТ, должна быть выполнена в течение 28 дней после начала запланированного лечения.
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с I по III стадию с размером первичной опухоли не менее 1,5 см, определяемым физикальным обследованием или визуализацией (в зависимости от того, что больше). В случае многоочагового, многоцентрового или двустороннего заболевания самое большое поражение должно быть ≥ 1,5 см и обозначаться как «индексное» поражение для оценки опухоли. Пациенты с воспалительной карциномой молочной железы не имеют права.

• Участники должны иметь документацию о тестировании рецепторов эстрогена (ER) и рецепторов прогестерона (PR) IHC в соответствии с местными институциональными рекомендациями в одобренных CLIA условиях. Централизованное подтверждение статуса ER/PR не требуется. Все опухоли должны быть HER2-отрицательными.

  • Группы A и B: целевое поражение должно быть отрицательным по ER и PR (
  • Группа C: целевое поражение должно быть положительным на ER и/или PR (окрашивание > 10 %) при локальном осмотре.

• Участники должны иметь задокументированную HER2-отрицательную инвазивную опухоль в соответствии с местными руководящими принципами учреждения в условиях, одобренных CLIA. Централизованное подтверждение статуса HER2 не требуется. HER2-отрицательный определяется как:

  • 0 или 1+ от IHC, ИЛИ
  • Отсутствие амплификации гена с соотношением HER2/CEP17 <2 по данным ISH, OR
  • Количество копий < 6 от ISH
• Участники должны иметь задокументированную мутацию зародышевой линии в BRCA1, BRCA2 или PALB2, которая является вредной или предположительно вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции). Мутация должна быть идентифицирована в лаборатории, одобренной CLIA. Окончательное определение приемлемости для любых противоречивых результатов в отношении патогенности будет сделано спонсором-исследователем. В этих случаях не требуется формального исключения из приемлемости, если получено и задокументировано одобрение общего исследовательского PI.
• Участники с многоочаговым, многоочаговым или двусторонним заболеванием имеют право на участие, если хотя бы одно поражение соответствует критериям исследования. В этом случае исследователь должен определить, какое из них будет представлять целевое поражение для оценки ответа. Это должно оставаться постоянным на протяжении всего исследования. Целевое поражение следует выбирать на основе его размера (поражение с наибольшим диаметром) и пригодности для точных повторных измерений.
• Участники с подходящим целевым поражением и другой небольшой опухолью HER2+ (например, < 6 мм) могут иметь право на регистрацию после обсуждения и согласования с главным исследователем в целом. В этих случаях формальное исключение не требуется, если получено и задокументировано одобрение спонсора-исследователя.
• Женщина или мужчина ≥ 18 лет
• Визуализация груди должна включать визуализацию ипсилатеральной подмышечной впадины. Для субъектов с клинически положительной подмышечной впадиной при физикальном обследовании или визуализации получение подмышечной ткани не требуется. Для пациентов с клинически отрицательной подмышечной впадиной при осмотре и визуализации получение ткани не требуется. При сомнительных результатах визуализации требуется получение ткани (пункционная аспирация, пункционная биопсия). Биопсия сигнального лимфатического узла (СЛУ) перед неоадъювантной терапией не допускается.
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (≤2,0 у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки или плазмы ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН. Участники, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если ПВ или частичный тромбопластин (ЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должно быть ≤1,5× ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Женщины в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 7 дней после начала лечения. Женщины считаются недетородными (по другим причинам, кроме медицинских), если они:

  • возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
  • была аменорея в течение
  • после гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать адекватный барьерный метод на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. список допустимых методов контроля над рождаемостью. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участники мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться соблюдать адекватную контрацепцию, как определено в протоколе, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 150 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники женского пола должны согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать документ об информированном согласии.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
• У пациенток, подвергающихся органосохраняющей терапии (например, лампэктомии), не должно быть противопоказаний к лучевой терапии.
• Участники должны быть готовы пройти обязательную исследовательскую биопсию в начале исследования и через 3 недели после начала лечения. Участникам, которые пытаются пройти процедуру исследовательской биопсии для целей настоящего протокола и у которых получена неадекватная ткань, не требуется проходить повторную биопсию, чтобы продолжить выполнение протокола.

Критерий исключения:

• Рак молочной железы IV стадии.
• Параллельная терапия с любым другим исследуемым продуктом
• Предшествующее лечение текущего рака молочной железы, включая предшествующую химиотерапию, иммунную терапию, гормональную терапию, лучевую терапию или экспериментальную терапию для этого диагноза.
• Эксцизионная биопсия первичной опухоли и/или иссечение подмышечных лимфатических узлов, включая БСЛУ, до начала исследуемого лечения.

• Участники со злокачественными новообразованиями в анамнезе не допускаются, за исключением следующих обстоятельств:

  • Лица с инвазивным раком молочной железы в анамнезе не имеют права, если у них не было заболевания в течение как минимум трех лет.
  • Лица со злокачественными новообразованиями, отличными от инвазивного рака молочной железы, имеют право на участие, если у них нет активного злокачественного новообразования и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
  • Право на участие имеют лица со следующим онкологическим анамнезом: адекватно пролеченный немеланомный рак кожи, радикально пролеченный рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ (DCIS) молочной железы, карцинома эндометрия 1 стадии 1 степени.
  • Другие исключения могут существовать по согласованию со спонсором-исследователем.
• Пациенты с диагнозом иммунодефицита или получающие в настоящее время системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения. Использование местных инъекций кортикостероидов (например, внутрисуставные инъекции), ингаляционные, интраназальные, офтальмологические и местные кортикостероиды, а также субъекты, нуждающиеся в премедикации кортикостероидами при реакциях гиперчувствительности (например,

КТ до медикаментозного лечения) разрешены.

• Пациенты с аутоиммунным заболеванием, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе.
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование:

пациенты должны восстановиться до исходного уровня после любых последствий любой серьезной операции.

• Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Количество CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл
  • Отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение 12 месяцев до включения в исследование
  • Любое лекарство, используемое в режиме антиретровирусной терапии (АРТ), не должно взаимодействовать с исследуемыми агентами.
• Пациенты с активным или хроническим гепатитом В или С имеют право на участие при условии, что они соответствуют лабораторным критериям функции печени, описанным в 3.1.10. и не может принимать какие-либо лекарства с известным взаимодействием с исследуемыми агентами.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с нирапарибом, достарлимабом или их вспомогательными веществами.
• Переливание (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала терапии по протоколу.
• Известная история миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).