Niraparib + Dostarlimab en cáncer de mama con mutación BRCA

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio. Las evaluaciones de laboratorio para la elegibilidad deben completarse dentro de los 14 días anteriores a la fecha de registro. Las imágenes de diagnóstico, como resonancias magnéticas y tomografías computarizadas, deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento planificado.
• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente en estadios I a III con un tamaño de tumor primario de al menos 1,5 cm definido por examen físico o imagenología (el que sea mayor). En el caso de una enfermedad multifocal, multicéntrica o bilateral, la lesión más grande debe tener ≥ 1,5 cm y designarse como la lesión "índice" para las evaluaciones tumorales. Los pacientes con carcinoma de mama inflamatorio no son elegibles.

• Los participantes deben tener la documentación de las pruebas de receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) realizadas por IHC de acuerdo con las pautas institucionales locales en un entorno aprobado por CLIA. No se requiere confirmación central del estado de ER/PR. Todos los tumores deben ser HER2 negativos.

  • Brazos A y B: la lesión diana debe ser negativa para ER y PR (
  • Brazo C: la lesión diana debe ser ER y/o PR positiva (>10 % de tinción) mediante revisión local.

• Los participantes deben tener un tumor invasivo HER2 negativo documentado de acuerdo con las pautas institucionales locales en un entorno aprobado por CLIA. No se requiere confirmación central del estado de HER2. HER2 negativo se define como:

  • 0 o 1+ por IHC, O
  • Falta de amplificación génica con relación HER2/CEP17 < 2 por ISH, O
  • Número de copia < 6 por ISH
• Los participantes deben tener una mutación germinal documentada en BRCA1, BRCA2 o PALB2 que sea perjudicial o sospechosa de ser perjudicial (conocida o predicha como perjudicial/conduce a la pérdida de la función). La mutación debe identificarse a través de un laboratorio aprobado por CLIA. La determinación final de elegibilidad para cualquier resultado discordante en patogenicidad será realizada por el patrocinador-investigador. No se requerirá una excepción de elegibilidad formal en estos casos, siempre que se otorgue y documente la aprobación del IP general del estudio.
• Los participantes con enfermedad multifocal, multicéntrica o bilateral son elegibles si al menos una lesión cumple con los criterios para el estudio. En esta circunstancia, el investigador debe determinar cuál representará la lesión diana para evaluar la respuesta. Esto debe permanecer constante durante todo el estudio. La lesión objetivo debe seleccionarse en función de su tamaño (lesión con el diámetro más largo) y su idoneidad para mediciones repetitivas precisas.
• Los participantes con una lesión diana elegible y otro tumor HER2+ pequeño (por ejemplo, < 6 mm) pueden ser elegibles para la inscripción luego de la discusión y el acuerdo con el investigador principal general. No se requerirá una excepción de elegibilidad formal en estos casos siempre que se otorgue y documente la aprobación del patrocinador-investigador.
• Mujer o hombre ≥ 18 años de edad
• Las imágenes de mama deben incluir imágenes de la axila ipsolateral. Para sujetos con una axila clínicamente positiva por examen físico o imagenología, no se requiere la adquisición de tejido axilar. Para pacientes con una axila clínicamente negativa por examen e imagen, no se requiere adquisición de tejido. En el caso de hallazgos equívocos en las imágenes, se requiere la adquisición de tejido (aspiración con aguja, biopsia central). No se permite la biopsia del ganglio linfático centinela (SLN) antes de la terapia neoadyuvante.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN), (≤ 2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert documentado)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
  • Creatinina sérica o plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional, O aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
  • Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤1.5× LSN. Los participantes que reciben terapia anticoagulante son elegibles siempre que el PT o la tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) debe ser ≤1,5× ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Las mujeres premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. Se considera que las mujeres no pueden tener hijos (por razones que no sean médicas) si:

  • tiene ≥45 años de edad y no ha menstruado durante >1 año
  • han estado amenorreicas durante
  • son post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral, o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a utilizar un método de barrera adecuado durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la lista de métodos anticonceptivos aceptables. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar adherirse a un método anticonceptivo adecuado según se define en el protocolo durante la duración de la participación en el estudio y durante 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres participantes deben aceptar no amamantar durante el estudio o durante 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Las pacientes que se someten a una terapia de conservación de la mama (es decir, lumpectomía) no deben tener ninguna contraindicación para la radioterapia.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a la biopsia de investigación obligatoria al inicio del estudio y después de 3 semanas de tratamiento del estudio. Los participantes que se someten a un intento de procedimiento de biopsia de investigación para los fines de este protocolo y en quienes se obtiene tejido inadecuado no están obligados a someterse a una nueva biopsia para continuar con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama en estadio IV.
• Terapia concurrente con cualquier otro producto en investigación
• Tratamiento previo para el cáncer de mama actual, incluida la quimioterapia previa, la terapia inmunológica, la terapia hormonal, la radiación o la terapia en investigación para este diagnóstico.
• Biopsia por escisión del tumor primario y/o escisión de los ganglios linfáticos axilares, incluido el SLNB, antes del tratamiento del estudio.

• Los participantes con antecedentes de malignidad no son elegibles excepto en las siguientes circunstancias:

  • Las personas con antecedentes de cáncer de mama invasivo no son elegibles a menos que hayan estado libres de la enfermedad durante un mínimo de tres años.
  • Las personas con antecedentes de malignidad que no sean cáncer de mama invasivo son elegibles si no tienen una malignidad activa y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa malignidad.
  • Las personas con los siguientes antecedentes de cáncer son elegibles: cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS) de mama, carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1.
  • Pueden existir otras excepciones previo acuerdo con el patrocinador-investigador
• Pacientes con un diagnóstico de inmunodeficiencia, o que actualmente reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Uso de inyecciones locales de corticosteroides (p. inyecciones intraarticulares), corticosteroides inhalados, intranasales, oftálmicos y tópicos, y sujetos que requieren premedicación con corticosteroides para reacciones de hipersensibilidad (p.

tomografía computarizada (pre-medicación) están permitidos.

• Pacientes con enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a cualquier cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio:

los pacientes deben haberse recuperado al inicio de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.

• Los pacientes con infección por VIH concurrente son elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • Recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL
  • Sin antecedentes de infección oportunista definitoria de sida en los 12 meses anteriores a la inscripción
  • Cualquier medicamento utilizado en un régimen de terapia antirretroviral (ART) no debe tener una interacción conocida con los agentes del estudio.
• Los pacientes con hepatitis B o C activa o crónica son elegibles siempre que cumplan con los criterios de laboratorio de función hepática descritos en 3.1.10 y no puede estar tomando ningún medicamento con una interacción conocida con los agentes del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a niraparib, dostarlimab o sus excipientes.
• Transfusión (plaquetas o glóbulos rojos) ≤ 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).