Niraparibe + Dostarlimabe em câncer de mama com mutação BRCA

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo. As avaliações laboratoriais para elegibilidade devem ser concluídas até 14 dias antes da data de registro. O diagnóstico por imagem, como ressonância magnética e tomografia computadorizada, deve ser realizado dentro de 28 dias após o início do tratamento planejado.
• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo de estágio I a III confirmado histológica ou citologicamente com tamanho de tumor primário de pelo menos 1,5 cm definido por exame físico ou imagem (o que for maior). No caso de uma doença multifocal, multicêntrica ou bilateral, a maior lesão deve ser ≥ 1,5 cm e designada como lesão "índice" para avaliações tumorais. Pacientes com carcinoma inflamatório de mama não são elegíveis.

• Os participantes devem ter a documentação do teste de receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) pelo IHC de acordo com as diretrizes institucionais locais em um ambiente aprovado pela CLIA. A confirmação central do status ER/PR não é necessária. Todos os tumores devem ser HER2 negativos.

  • Braços A e B: A lesão-alvo deve ser ER e PR negativos (
  • Braço C: A lesão-alvo deve ser ER e/ou PR positiva (coloração >10%) por revisão local.

• Os participantes devem ter tumor invasivo HER2-negativo documentado de acordo com as diretrizes institucionais locais em um ambiente aprovado pela CLIA. A confirmação central do status HER2 não é necessária. HER2 negativo é definido como:

  • 0 ou 1+ por IHC, OU
  • Falta de amplificação gênica com relação HER2/CEP17 < 2 por ISH, OU
  • Número de cópias < 6 por ISH
• Os participantes devem ter uma mutação germinativa documentada em BRCA1, BRCA2 ou PALB2 que seja deletéria ou suspeita de ser deletéria (conhecida ou prevista como prejudicial/causando perda de função). A mutação deve ser identificada através de um laboratório aprovado pela CLIA. A determinação final de elegibilidade para quaisquer resultados discordantes em patogenicidade será feita pelo investigador-patrocinador. Uma exceção formal de elegibilidade não será necessária nesses casos, desde que a aprovação geral do PI do estudo seja concedida e documentada.
• Os participantes com doença multifocal, multicêntrica ou bilateral são elegíveis se pelo menos uma lesão atender aos critérios para o estudo. Nessa circunstância, o investigador deve determinar qual representará a lesão-alvo a ser avaliada quanto à resposta. Isso deve permanecer consistente durante todo o estudo. A lesão-alvo deve ser selecionada com base em seu tamanho (lesão com o maior diâmetro) e adequação para medições repetitivas precisas.
• Os participantes com uma lesão-alvo elegível e outro pequeno tumor HER2+ (por exemplo, < 6 mm) podem ser elegíveis para inscrição após discussão e acordo com o investigador principal geral. Uma exceção formal de elegibilidade não será necessária nesses casos, desde que a aprovação do investigador-patrocinador seja concedida e documentada.
• Mulher ou homem ≥ 18 anos de idade
• A imagem da mama deve incluir a imagem da axila ipsilateral. Para indivíduos com axila clinicamente positiva por exame físico ou imagem, a aquisição de tecido axilar não é necessária. Para pacientes com axila clinicamente negativa por exame e imagem, a aquisição de tecido não é necessária. Para achados de imagem duvidosos, a aquisição de tecido (aspiração por agulha, biópsia central) é necessária. A biópsia do linfonodo sentinela (SLN) antes da terapia neoadjuvante não é permitida.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN), (≤2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
  • Creatinina sérica ou plasmática ≤ 1,5 × LSN institucional, OU depuração de creatinina calculada > 50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN. Os participantes que estão recebendo terapia anticoagulante são elegíveis, desde que PT ou tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes. O tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser ≤1,5× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• As mulheres na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento. As mulheres são consideradas não grávidas (por razões que não sejam médicas) se:

  • têm ≥45 anos de idade e não menstruam por >1 ano
  • esteve amenorreica por
  • são pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar um método de barreira adequado durante todo o estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Veja a lista de métodos de controle de natalidade aceitáveis. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• Os participantes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em aderir à contracepção adequada conforme definido no protocolo durante a participação no estudo e por 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar durante o estudo ou por 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Os participantes devem concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado.
• Capacidade de engolir e reter medicação oral.
• Pacientes submetidos a terapia conservadora da mama (isto é, lumpectomia) não devem ter nenhuma contra-indicação à radioterapia.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter à biópsia de pesquisa obrigatória no início e após 3 semanas de tratamento do estudo. Os participantes que se submeterem a uma tentativa de procedimento de biópsia de pesquisa para os fins deste protocolo e nos quais o tecido inadequado for obtido não são obrigados a se submeter a uma nova biópsia para continuar no protocolo.

Critério de exclusão:

• Câncer de mama estágio IV.
• Terapia concomitante com qualquer outro produto experimental
• Tratamento prévio para o câncer de mama atual, incluindo quimioterapia anterior, terapia imunológica, terapia hormonal, radiação ou terapia experimental para este diagnóstico.
• Biópsia excisional do tumor primário e/ou excisão de linfonodos axilares, incluindo SLNB, antes do tratamento do estudo.

• Participantes com histórico de malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias:

  • Indivíduos com histórico de câncer de mama invasivo não são elegíveis, a menos que estejam livres da doença por um período mínimo de três anos.
  • Indivíduos com história de malignidade diferente do câncer de mama invasivo são elegíveis se não tiverem malignidade ativa e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
  • Indivíduos com o seguinte histórico de câncer são elegíveis: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama, carcinoma endometrial de grau 1 em estágio 1.
  • Outras exceções podem existir após acordo com o patrocinador-investigador
• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou atualmente recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de imunossupressor dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Uso de injeções locais de corticosteroides (p. injeções intra-articulares), corticosteróides inalatórios, intranasais, oftálmicos e tópicos e indivíduos que requerem pré-medicação com corticosteróides para reações de hipersensibilidade (por exemplo,

Pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.

• Pacientes com doença autoimune que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da entrada no estudo:

os pacientes devem ter recuperado a linha de base de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.

• Os pacientes com infecção concomitante pelo HIV são elegíveis desde que atendam aos seguintes critérios:

  • Contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL
  • Sem história de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores à inscrição
  • Qualquer medicamento usado em um regime de terapia antirretroviral (ART) não deve ter interação conhecida com os agentes do estudo
• Pacientes com hepatite B ou C ativa ou crônica são elegíveis desde que atendam aos critérios laboratoriais de função hepática descritos em 3.1.10 e não pode estar tomando nenhum medicamento com uma interação conhecida com os agentes do estudo
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao niraparibe, dostarlimabe ou seus excipientes.
• Transfusão (plaquetas ou glóbulos vermelhos) ≤ 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).