Niraparib + Dostarlimab i BRCA muteret brystkræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen. Laboratorievurderinger for berettigelse skal være afsluttet inden for 14 dage før registreringsdatoen. Billeddiagnostik, såsom MR- og CT-skanninger, skal udføres inden for 28 dage efter den planlagte behandlingsstart.
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft trin I til III med primær tumorstørrelse på mindst 1,5 cm defineret ved fysisk undersøgelse eller billeddannelse (alt efter hvad der er størst). I tilfælde af en multifokal, multicentrisk eller bilateral sygdom skal den største læsion være ≥ 1,5 cm og udpeges som "indeks"-læsionen for tumorevalueringer. Patienter med inflammatorisk brystcarcinom er ikke kvalificerede.

• Deltagerne skal have dokumentation for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) test af IHC i henhold til lokale institutionelle retningslinjer i et CLIA-godkendt miljø. Central bekræftelse af ER/PR-status er ikke påkrævet. Alle tumorer skal være HER2 negative.

  • Arme A og B: Mållæsion skal være ER- og PR-negativ (
  • Arm C: Mållæsion skal være ER- og/eller PR-positiv (>10 % farvning) ved lokal gennemgang.

• Deltagerne skal have dokumenteret HER2-negativ invasiv tumor i henhold til lokale institutionelle retningslinjer i et CLIA-godkendt miljø. Central bekræftelse af HER2-status er ikke påkrævet. HER2 negativ er defineret som:

  • 0 eller 1+ af IHC, OR
  • Manglende genamplifikation med HER2/CEP17-forhold < 2 af ISH, OR
  • Kopinummer < 6 af ISH
• Deltagerne skal have dokumenteret kimlinjemutation i BRCA1, BRCA2 eller PALB2, der er skadelig eller mistænkt for at være skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab). Mutation skal identificeres gennem et CLIA-godkendt laboratorium. Den endelige bestemmelse af berettigelse til eventuelle uoverensstemmende resultater i patogenicitet vil blive foretaget af sponsor-investigator. En formel berettigelsesundtagelse vil ikke være påkrævet i disse tilfælde, så længe godkendelse fra den samlede undersøgelses-PI er givet og dokumenteret.
• Deltagere med multifokal, multicentrisk eller bilateral sygdom er kvalificerede, hvis mindst én læsion opfylder kriterierne for undersøgelsen. I dette tilfælde skal investigator bestemme, hvilken der vil repræsentere den mållæsion, der skal vurderes for respons. Dette bør forblive konsistent gennem hele undersøgelsen. Mållæsionen bør vælges på basis af dens størrelse (læsion med den længste diameter) og egnethed til nøjagtige gentagne målinger.
• Deltagere med en kvalificeret mållæsion og en anden lille HER2+-tumor (f.eks. < 6 mm), kan være berettiget til tilmelding efter diskussion og aftale med den overordnede hovedinvestigator. En formel berettigelsesundtagelse vil ikke være påkrævet i disse tilfælde, så længe godkendelse fra sponsor-investigator er givet og dokumenteret.
• Kvinde eller mand ≥ 18 år
• Brystbilleddannelse bør omfatte billeddannelse af den ipsilaterale aksill. For forsøgspersoner med en klinisk positiv aksill ved fysisk undersøgelse eller billeddannelse er aksillært vævsopsamling ikke påkrævet. For patienter med en klinisk negativ aksill ved undersøgelse og billeddannelse er vævsopsamling ikke påkrævet. For tvetydige billeddiagnostiske fund kræves vævsopsamling (en nålespiration, kernebiopsi). Sentinel Lymph Node (SLN) biopsi før neoadjuverende terapi er ikke tilladt.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dl
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), (≤2,0 hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • Serum- eller plasmakreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER beregnet kreatininclearance > 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
  • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5× ULN. Deltagere, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, så længe PT eller partiel tromboplastin (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Præmenopausale kvinder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart. Kvinder betragtes som ikke-føde (af andre end medicinske årsager), hvis de:

  • er ≥45 år og uden menstruation i >1 år
  • har været amenorré for
  • er post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure, ellers skal patienten være villig til at bruge en passende barrieremetode gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til og med 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se listen over acceptable præventionsmetoder. Oplysningerne skal fanges på passende vis i webstedets kildedokumenter. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
• Mandlige og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal indvillige i at følge passende prævention som defineret i protokollen for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvindelige deltagere skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen eller i 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.
• Patienter, der gennemgår brystbevarende behandling (dvs. lumpektomi), bør ikke have nogen kontraindikationer til strålebehandling.
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå den obligatoriske forskningsbiopsi ved baseline og efter 3 ugers undersøgelsesbehandling. Deltagere, der gennemgår en forsøgt forskningsbiopsiprocedure med henblik på denne protokol, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er ikke forpligtet til at gennemgå en gentagen biopsi for at fortsætte med protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Stadie IV brystkræft.
• Samtidig behandling med ethvert andet forsøgsprodukt
• Forudgående behandling for den aktuelle brystkræft, herunder forudgående kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, stråling eller forsøgsbehandling for denne diagnose.
• Excisionsbiopsi af den primære tumor og/eller excision af aksillære lymfeknuder, inklusive SLNB, før undersøgelsesbehandling.

• Deltagere med en historie med malignitet er ikke kvalificerede undtagen under følgende omstændigheder:

  • Personer med en historie med invasiv brystkræft er ikke kvalificerede, medmindre de har været sygdomsfrie i mindst tre år.
  • Personer med en anden malignitetshistorie end invasiv brystkræft er berettiget, hvis de ikke har nogen aktiv malignitet og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
  • Personer med følgende kræfthistorie er berettigede: tilstrækkeligt behandlede non-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) i brystet, stadium 1 grad 1 endometriecarcinom.
  • Andre undtagelser kan eksistere efter aftale med sponsor-investigator
• Patienter med en diagnose af immundefekt, eller som i øjeblikket modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brug af lokale kortikosteroidinjektioner (f. intraartikulære injektioner), inhalerede, intranasale, oftalmiske og topiske kortikosteroider og personer, der har behov for kortikosteroidpræmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.

CT-scanning præmedicinering) er tilladt.

• Patienter med autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Patienter med en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 3 uger før studiestart:

patienter skal være kommet sig til baseline efter eventuelle virkninger af enhver større operation.

• Patienter med samtidig HIV-infektion er kvalificerede, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

  • CD4+ T-celle (CD4+) tæller ≥ 350 celler/uL
  • Ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 12 måneder før tilmelding
  • Enhver medicin, der anvendes i et antiretroviral terapi (ART)-regime, må ikke have nogen kendt interaktion med undersøgelsesmidlerne
• Patienter med aktiv eller kronisk hepatitis B eller C er kvalificerede, forudsat at de opfylder leverfunktionslaboratoriekriterierne beskrevet i 3.1.10 og kan ikke tage nogen medicin med en kendt interaktion med undersøgelsesmidlerne
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som niraparib, dostarlimab eller deres hjælpestoffer.
• Transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller eller akut myeloid leukæmi (AML).