Niraparib + Dostarlimab bei BRCA-mutiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können. Laborbewertungen für die Eignung müssen innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Registrierung abgeschlossen sein. Diagnostische Bildgebung wie MRTs und CT-Scans müssen innerhalb von 28 Tagen nach dem geplanten Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Die Teilnehmer müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium I bis III mit einer Primärtumorgröße von mindestens 1,5 cm haben, die durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung (je nachdem, was größer ist) definiert wurde. Im Fall einer multifokalen, multizentrischen oder bilateralen Erkrankung muss die größte Läsion ≥ 1,5 cm groß sein und als „Index“-Läsion für Tumorbewertungen bezeichnet werden. Patientinnen mit entzündlichem Mammakarzinom sind nicht förderfähig.

• Die Teilnehmer müssen über eine Dokumentation der Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-Tests durch IHC gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien in einer CLIA-genehmigten Umgebung verfügen. Eine zentrale Bestätigung des ER/PR-Status ist nicht erforderlich. Alle Tumoren müssen HER2-negativ sein.

  • Arme A und B: Zielläsion muss ER- und PR-negativ sein (
  • Arm C: Die Zielläsion muss laut lokaler Überprüfung ER- und/oder PR-positiv sein (>10 % Färbung).

• Die Teilnehmer müssen einen dokumentierten HER2-negativen invasiven Tumor gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien in einer CLIA-zugelassenen Umgebung haben. Eine zentrale Bestätigung des HER2-Status ist nicht erforderlich. HER2-negativ ist definiert als:

  • 0 oder 1+ von IHC, ODER
  • Fehlende Genamplifikation mit HER2/CEP17-Verhältnis < 2 durch ISH, ODER
  • Exemplarnummer < 6 von ISH
• Die Teilnehmer müssen eine dokumentierte Keimbahnmutation in BRCA1, BRCA2 oder PALB2 haben, die schädlich ist oder im Verdacht steht, schädlich zu sein (bekannt oder vorhergesagt, dass sie schädlich ist / zu Funktionsverlust führt). Die Mutation muss durch ein CLIA-zugelassenes Labor identifiziert werden. Die endgültige Entscheidung über die Eignung für alle abweichenden Ergebnisse in Bezug auf die Pathogenität wird vom Sponsor-Prüfarzt getroffen. Eine formelle Eignungsausnahme ist in diesen Fällen nicht erforderlich, solange die Zustimmung des gesamten Studien-PI erteilt und dokumentiert wird.
• Teilnehmer mit multifokaler, multizentrischer oder bilateraler Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn mindestens eine Läsion die Kriterien für die Studie erfüllt. Unter diesen Umständen muss der Untersucher bestimmen, welche die Zielläsion darstellt, die für die Reaktion bewertet werden soll. Dies sollte während der gesamten Studie konsistent bleiben. Die Zielläsion sollte auf der Grundlage ihrer Größe (Läsion mit dem längsten Durchmesser) und ihrer Eignung für genaue Wiederholungsmessungen ausgewählt werden.
• Teilnehmer mit einer in Frage kommenden Zielläsion und einem anderen kleinen HER2+-Tumor (z. B. < 6 mm) können nach Absprache und Zustimmung mit dem Gesamtleiter für die Aufnahme in die Studie in Frage kommen. Eine formelle Zulassungsausnahme ist in diesen Fällen nicht erforderlich, solange die Genehmigung des Sponsor-Prüfers erteilt und dokumentiert wird.
• Weiblich oder männlich ≥ 18 Jahre alt
• Die Brustbildgebung sollte eine Bildgebung der ipsilateralen Achselhöhle umfassen. Bei Probanden mit einer klinisch positiven Achselhöhle durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung ist keine Achselgewebeentnahme erforderlich. Bei Patienten mit klinisch negativer Axilla durch Untersuchung und Bildgebung ist keine Gewebeentnahme erforderlich. Bei unklaren bildgebenden Befunden ist eine Gewebeentnahme (Nadelpunktion, Stanzbiopsie) erforderlich. Eine Sentinel-Lymphknoten (SLN)-Biopsie vor einer neoadjuvanten Therapie ist nicht erlaubt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), (≤ 2,0 bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Serum- oder Plasma-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN der Institution ODER berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
  • International normalisierte Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN. Teilnehmer, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind berechtigt, solange PT oder partielles Thromboplastin (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) muss ≤1,5× sein ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Frauen vor der Menopause müssen innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen gelten (aus anderen als medizinischen Gründen) als nicht gebärfähig, wenn sie:

  • ≥ 45 Jahre alt sind und seit > 1 Jahr keine Menstruation haben
  • amenorrhoisch sind
  • sind Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie eine angemessene Barrieremethode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Siehe Liste der akzeptablen Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Site angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, sich für die Dauer der Studienteilnahme und für 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung an eine angemessene Verhütungsmethode zu halten, wie im Protokoll definiert.
• Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder für 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Patientinnen, die sich einer brusterhaltenden Therapie (zB Lumpektomie) unterziehen, sollten keine Kontraindikationen für eine Strahlentherapie haben.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn und nach 3 Wochen der Studienbehandlung der obligatorischen Forschungsbiopsie zu unterziehen. Teilnehmer, die sich für die Zwecke dieses Protokolls einer versuchten Forschungsbiopsie unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wird, müssen sich keiner erneuten Biopsie unterziehen, um das Protokoll fortzusetzen.

Ausschlusskriterien:

• Brustkrebs im Stadium IV.
• Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfprodukt
• Vorherige Behandlung des aktuellen Brustkrebses, einschließlich vorheriger Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, Bestrahlung oder Prüftherapie für diese Diagnose.
• Exzisionsbiopsie des Primärtumors und/oder Exzision axillärer Lymphknoten, einschließlich SLNB, vor Studienbehandlung.

• Teilnehmer mit einer bösartigen Vorgeschichte sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt:

  • Personen mit einer Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs sind nicht förderfähig, es sei denn, sie sind seit mindestens drei Jahren krankheitsfrei.
  • Personen mit einer anderen bösartigen Vorgeschichte als invasivem Brustkrebs sind förderfähig, wenn sie keine aktive bösartige Erkrankung haben und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen.
  • Personen mit der folgenden Krebsanamnese sind teilnahmeberechtigt: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust, Stadium 1 Grad 1 Endometriumkarzinom.
  • Andere Ausnahmen können nach Vereinbarung mit dem Sponsor-Prüfarzt bestehen
• Patienten mit einer Diagnose einer Immunschwäche oder die derzeit eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten. Verwendung von lokalen Kortikosteroid-Injektionen (z. intraartikuläre Injektionen), inhalative, intranasale, ophthalmologische und topische Kortikosteroide und Patienten, die eine Kortikosteroid-Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen benötigen (z.

CT-Scan-Prämedikation) sind erlaubt.

• Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte.
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben:

Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation bis zum Ausgangswert erholt haben.

• Patienten mit gleichzeitiger HIV-Infektion sind förderfähig, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen:

  • CD4+ T-Zellzahl (CD4+) ≥ 350 Zellen/µl
  • Keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
  • Jedes Medikament, das in einem antiretroviralen Therapieschema (ART) verwendet wird, darf keine bekannte Wechselwirkung mit den Studienwirkstoffen aufweisen
• Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis B oder C sind geeignet, sofern sie die in 3.1.10 beschriebenen Leberfunktions-Laborkriterien erfüllen und dürfen keine Medikamente mit bekannter Wechselwirkung mit den Studienmitteln einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Krampfanfälle, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Niraparib, Dostarlimab oder deren Hilfsstoffen zurückzuführen sind.
• Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).