CYH33 联合口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗晚期实体瘤患者的研究。
2024年3月20日 更新者：Haihe Biopharma Co., Ltd.
开放标签 Ib 期研究，以评估 CYH33 的安全性、耐受性、药代动力学和临床活性，CYH33 是一种口服 PI3K 抑制剂，与奥拉帕尼（一种口服 PARP 抑制剂）联合用于治疗晚期实体瘤患者。
本研究的目的是评估 CYH33 与奥拉普利联合用于 DDR 基因突变和/或 PIK3CA 突变患者、既往 PARP 抑制剂治疗进展的患者以及复发性高级别恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和初步疗效。铂耐药或难治性浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
该研究将评估这种组合是否会优化抗肿瘤活性、阻止肿瘤生长并克服对 PARP 抑制剂治疗的耐药性。
该研究包括 2 个部分。
在第 1 部分剂量递增中，目标是确定组合的最大耐受剂量 (MTD)。
CYH33 与奥拉帕尼联合使用的最终推荐 2 期剂量 (RP2D) 将基于对可用安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效（可能是 MTD 或特定患者队列中的剂量水平较低。
在第 2 部分剂量扩展中，主要目标是评估 RP2D 的疗效。
研究概览
详细说明
DNA 损伤修复 (DDR) 通路可以调节癌症风险、进展和治疗反应。
编码 DNA 损伤反应 (DDR) 关键参与者的基因种系突变，包括 BRCA1、BRCA2、BLM、FANCA、TP53、RAD51C 和 MSH2，导致癌症易感综合征，部分原因是未能充分保护基因组免受内源性和外源性 DNA 损伤导致致癌突变的积累。
PI3K 和 PARP 抑制剂联合使用的机理是 PI3K 抑制导致 BRCA1/2 蛋白下调，从而增加 HRR 缺陷的程度 CYH33 是一种新型、高效和选择性的磷脂酰肌醇 3-激酶 α 抑制剂，可显着抑制野生型和突变型 PI3Kα 激酶以及 E542K、1047R 或 E545K 的特定突变体的活性，2018 年 7 月 13 日，CYH33 (CYH33-101) 的 I 期首次人体剂量递增和扩展单药研究始于中国 (ClinicalTrials.gov
标识符：NCT03544905) 确定 CYH33 单一药剂的 MTD 为 40 mg。
最常见的 3 级治疗相关不良事件 (>5%) 是高血糖。
截至截止日期，正在进行的试验中未报告与治疗相关的 4 级不良事件或死亡。
在这项联合研究中，将评估这种联合是否会优化抗肿瘤活性、阻止肿瘤生长并克服对 PARP 抑制剂治疗的耐药性。
该研究包括 2 个部分。
在第 1 部分剂量递增中，目标是确定组合的最大耐受剂量 (MTD)。
CYH33 与奥拉帕尼联合使用的最终推荐 2 期剂量 (RP2D) 将基于对可用安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效（可能是 MTD 或特定患者队列中的剂量水平较低。
在第 2 部分剂量扩展中，主要目标是评估 RP2D 的疗效。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
24
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国
- Fudan University - Pudong Medical Center
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New South Wales
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Sydney、New South Wales、澳大利亚、2031
- Scientia Cancer Centre
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Queensland
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4101
- Integrated Oncology Network PTY LTD
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3168
- Monash Cancer Centre
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06519
- Yale Cancer Center
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75390
- UT Southwestern: Simmons Cancer Center
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Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
关键纳入标准：
符合纳入本研究条件的患者必须满足以下所有标准：
- 自愿提供知情同意。
- ≥ 18 岁（或已达到当地法律法规规定的成年年龄，如果年龄 > 18 岁）的男性和女性患者。
至少一种既往全身治疗失败或标准治疗不存在的晚期实体瘤患者符合以下研究相应部分的资格：
- 患者必须经组织学或细胞学确诊为晚期复发或转移性实体瘤。
- 根据 RECIST 1.1，至少有一个可测量的损伤。 （卵巢癌参与者必须患有根据 RECIST 1.1 标准可测量的疾病或通过 CA125 GCIG 标准可评估的癌症；前列腺癌参与者必须患有根据 RECIST 1.1 标准可测量的疾病或通过 PSA 反应可评估的癌症）。
人口资格：
- 符合第 1 部分剂量递增条件的患者：具有任何 DDR 基因 1) 或 PIK3CA 2) 突变的晚期实体瘤失败或不能耐受标准治疗或目前没有标准治疗。
符合第 2 部分剂量扩展条件的患者：
- 队列 1：具有任何选定的 DDR3) 基因突变的晚期实体瘤
- 队列 2：具有 PIK3CA 热点突变的晚期实体瘤
- 队列 3：具有获得性 PARP 抑制剂耐药性的晚期高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者 4)
- 队列 4：具有任何选定的 DDR3) 基因突变且具有获得性 PARP 抑制剂耐药性的晚期实体瘤4)。
- 队列 5：铂类耐药/难治性 5) 复发性高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
- 肿瘤组织样本（新鲜肿瘤活检或存档肿瘤组织样本）或血液样本的可用性。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 1。
关键排除标准：
符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：
- 患者接受过任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、激素治疗、生物治疗、免疫治疗或其他研究药物。） 在研究治疗首次给药前的 28 天或半衰期的 5 倍（以较短者为准）内，或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
- 对奥拉帕尼治疗有禁忌症或以前不能耐受奥拉帕尼的患者。
- 先前接受过 PARP 抑制剂、PI3Kα 抑制剂、AKT 抑制剂或 mTOR 抑制剂治疗的患者（仅限第 2 部分剂量扩展队列 1 和 2）。
- 在研究药物首次给药前 4 周内接受过根治性放射治疗（包括超过 25% 的骨髓的放射治疗）或在 2 周内接受过针对骨转移的局部姑息性放射治疗。
- 研究治疗开始前尚未恢复至基线或≤ CTCAE 1 级的先前治疗的任何毒性，脱发除外。
- 确诊为糖尿病（包括类固醇诱发的糖尿病）的患者。
- 在研究产品首次给药前 28 天内做过大手术或有严重外伤，或尚未从主要副作用中恢复。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CYH33 与奥拉帕尼联用
CYH33 与奥拉帕尼联用； 20 mg CYH33 QD 与 olaparib 300 mg BID 组合。
将评估 CYH33 在 20 和 30 mg QD 的额外剂量水平和在 40 mg QD 的 CYH33 与奥拉帕尼 200 mg BID 的组合。
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口服 α 特异性 PI3K 抑制剂 CYH33 与口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼联用的临床活性
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：12个月
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每个研究剂量水平的第一个周期（28 天）中剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率。
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12个月
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肿瘤客观缓解率（ORR）
大体时间：38个月
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肿瘤客观缓解率 (ORR) 定义为 RECIST 1.1 版最佳报告的完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR) 的总和。
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38个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据 CTCAE v5.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：38个月
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通过 CTCAE v5.0 评估的不良事件 (AE) 的数量、类型、发生率、持续时间、严重性和严重性
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38个月
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疾病控制率（DCR）
大体时间：38个月
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RECIST 1.1 版将疾病控制率 (DCR) 定义为 CR、PR 和疾病稳定 (SD) 的总和。
- 无进展生存期 (PFS)。
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38个月
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药代动力学测量 - 血浆浓度时间曲线下面积
大体时间：12个月
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测量血浆中 CHY33/olaparib 浓度随时间的变化
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12个月
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药代动力学指标 - Cmax
大体时间：12个月
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测量 CHY33/olaparib 的最大（峰值）血浆浓度
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12个月
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药代动力学指标 - Tmax
大体时间：12个月
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CHY33/olaparib 给药后达到最大（峰值）血浆浓度的时间测量
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12个月
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药代动力学指标 - CL/F
大体时间：12个月
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测量口服给药后 CHY33/olaparib 从血浆中的表观总清除率
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12个月
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药代动力学测量 - Vz/F
大体时间：12个月
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CHY33/olaparib 给药后终末期测量表观分布容积
|
12个月
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药代动力学测量 - 终末半衰期 (t1/2)
大体时间：12个月
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测量联合给药时 CHY33/olaparib 的消除半衰期
|
12个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Fugen Li, PhD、Haihe Biopharma
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年9月28日
初级完成 (实际的)
2023年2月15日
研究完成 (实际的)
2023年2月15日
研究注册日期
首次提交
2020年8月25日
首先提交符合 QC 标准的
2020年10月7日
首次发布 (实际的)
2020年10月14日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月20日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
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