精神病和目标参与的谷氨酸能机制 (SA1)

精神分裂症 (Sz) 与精神病症状有关，例如听到声音和偏执信念，约 2/3 的患者对标准抗精神病药物仍然部分或完全难以控制。 已经提出了用于治疗开发的替代性谷氨酸能方法，但尚未导致 FDA 批准的药物治疗。 此外，一些谷氨酸靶向药物，如 pomaglumetad (POMA)，尽管在临床前模型中具有强大的有效性，但在关键的临床试验中失败了。 有效谷氨酸能治疗开发的一个主要障碍是缺乏可识别有效化合物和指导剂量选择的有效目标参与措施。 目标”是指干预旨在改变的因素，导致症状改善，而目标参与生物标志物是干预“参与”目标的能力的量度。

作为最近完成的 NIMH 多中心 FAST-PS 计划（IRB 协议 6925 和 7285）的一部分，我们在健康志愿者 (HV) 中评估了氯胺酮诱导的药物 BOLD (phBOLD) 作为代谢型谷氨酸 (mGluR2/3) 发展的潜在目标参与生物标志物) 激动剂，作为 Sz 计划研究的前奏。 BOLD 成像间接测量大脑能量，作为谷氨酸目标参与的代理。

本研究将 (1) 在这些初步积极结果的基础上开发用于 Sz 的 phBOLD，(2) 优化氯胺酮剂量以进一步提高 phBOLD 方法的敏感性，以及 (3) 探索精神病的机制。 本研究将使个性化医学方法能够在 Sz 中进行目标参与和剂量评估，同时评估 Sz 中的机制。

该补助金的结构要求在启动 SA2 和 SA3 之前的前 18 个月内成功完成特定目标 (SA) 1。 我们将修改 PSF 并同意在其启动之前包含对 SA 2 和 3 的完整描述。

在 FAST-PS 中，我们选择了高剂量的氯胺酮 (0.23 mg/kg) 以产生强大的药理作用。 在 SA1 下，我们将在 HV 中向下滴定该剂量，以确定产生减少的拟精神病作用但仍然足够强大的 phBOLD 效应的剂量。

50 HV 将参加至少间隔 7 天的 2 次相同的 phBOLD 会议。 总共，MRI 扫描将持续大约 45 分钟，包括氯胺酮扫描前后。 该设计基于我们已发表的研究（Javitt、Carter 等人，2018 年）。 在这两天，将在从扫描仪中移除对象后进行临床评估。

经研究医师批准后，HV 将出院回家。 尽管我们希望所有 HV 都能耐受氯胺酮挑战，但如果受试者不能很好地耐受，我们有能力在必要时将 HV 纳入住院部进行监测和治疗。

SA1 将在连续 10 个受试者队列中分配氯胺酮剂量。 第一个队列的氯胺酮剂量将从 0.08 mg/kg 开始。 对于后续队列，推注将连续减少或增加 0.02 mg/kg（n=10/剂量）以确定仍能产生强烈 phBOLD 反应的最低氯胺酮剂量。

该研究将对受试者和评估者进行盲法，即受试者和评估者将对治疗（氯胺酮剂量）组不知情。

研究医师将了解氯胺酮剂量，并且两次疗程的氯胺酮剂量相同。

受试者不会被告知他们将接受的确切氯胺酮剂量是多少，但这将取决于他们的体重，并且不会高于 0.08 mg/kg。