Glutamatergiske mekanismer for psykose og målengasjement (SA1)

Schizofreni (Sz) er assosiert med psykotiske symptomer, slik som å høre stemmer og paranoide oppfatninger som forblir delvis eller fullstendig refraktære til standard antipsykotiske medisiner for ~2/3 av pasientene. Alternative, glutamatergiske tilnærminger for behandlingsutvikling har blitt foreslått, men har ennå ikke ført til FDA-godkjente medisiner. Dessuten har flere glutamatmålrettede medisiner, som pomaglumetad (POMA), mislyktes i sentrale kliniske studier til tross for robust effektivitet i prekliniske modeller. En stor barriere for effektiv glutamatergisk behandlingsutvikling er fraværet av validerte tiltak for målengasjement som kan identifisere effektive forbindelser og veilede dosevalg. Target" refererer til en faktor som en intervensjon er ment å modifisere, noe som fører til forbedring av symptomer, og target-engasjement-biomarkører er et mål på intervensjonens evne til å "engasjere" målet.

Som en del av det nylig fullførte NIMH multisenter FAST-PS-initiativet (IRB-protokoll 6925 og 7285), evaluerte vi ketamin-indusert farmakoBOLD (phBOLD) hos friske frivillige (HV) som en potensiell målengasjement-biomarkør for utvikling av metabotropisk glutamat (mGluR2/3) ) agonister, som et forspill til planlagte studier i Sz. BOLD bildebehandling måler indirekte hjerneenergi, som en proxy for glutamatmålengasjement.

Denne studien vil (1) bygge på disse første positive resultatene for å utvikle phBOLD for bruk i Sz, (2) optimalisere ketamindosering for ytterligere å øke sensitiviteten til phBOLD-tilnærmingen, og (3) utforske mekanismer for psykose. Denne studien vil muliggjøre en personlig medisintilnærming for å målrette engasjement og doseevaluering i Sz, samtidig som mekanismer i Sz evalueres.

Strukturen til dette tilskuddet krever vellykket gjennomføring av Spesifikt mål (SA) 1 i løpet av de første 18 månedene før oppstart av SA2 og SA3. Vi vil endre PSF og samtykke til å inkludere en fullstendig beskrivelse av SAs 2 og 3 før den settes i gang.

I FAST-PS valgte vi en høy dose ketamin (0,23 mg/kg) for å gi robuste farmakologiske effekter. Under SA1 vil vi titrere denne dosen nedover i HV for å identifisere doser som gir reduserte psykotomimetiske effekter, men likevel tilstrekkelig robuste phBOLD-effekter.

50 HV vil delta i 2 identiske phBOLD-økter med minst 7 dagers mellomrom. Totalt vil MR-skanning vare omtrent 45 minutter, inkludert før og etter ketaminskanning. Designet er basert på vår publiserte studie (Javitt, Carter et al. 2018). På begge dager vil det bli utført kliniske vurderinger etter fjerning av forsøkspersonen fra skanneren.

HV vil bli skrevet ut til hjemmet etter godkjenning av studielege. Selv om vi forventer at alle HV tåler ketaminutfordring, har vi i tilfelle et forsøksperson ikke tåler det godt, muligheten til å legge inn et HV-subjekt på en døgnenhet for overvåking og behandling om nødvendig.

SA1 vil tildele ketamindoser i påfølgende 10 fagkohorter. Ketamindosen for 1. kohort vil starte på 0,08 mg/kg. For påfølgende kohorter vil bolusen suksessivt reduseres eller økes med 0,02 mg/kg (n=10/dose) for å bestemme den laveste dosen av ketamin som fortsatt gir en robust phBOLD-respons.

Studien vil være forsøksperson og vurderer blind, dvs. forsøkspersoner og vurderere, vil bli blindet for behandlingsgruppen (ketamindose).

Studielegen vil være klar over ketamindosen, og ketamindosen vil være den samme for begge øktene.

Forsøkspersonene vil ikke bli fortalt hva den eksakte ketamindosen de vil få, men den vil være basert på vekten og vil ikke være høyere enn 0,08 mg/kg.