Meccanismi glutamatergici di psicosi e coinvolgimento del bersaglio (SA1)

La schizofrenia (Sz) è associata a sintomi psicotici, come sentire voci e convinzioni paranoiche che rimangono parzialmente o completamente refrattarie ai farmaci antipsicotici standard per circa 2/3 dei pazienti. Sono stati proposti approcci glutamatergici alternativi per lo sviluppo del trattamento, ma non hanno ancora portato a farmaci approvati dalla FDA. Inoltre, diversi farmaci mirati al glutammato, come il pomaglumetad (POMA), hanno fallito negli studi clinici cardine nonostante la solida efficacia nei modelli preclinici. Uno dei principali ostacoli allo sviluppo di un trattamento glutammatergico efficace è l'assenza di misure convalidate per il coinvolgimento del target in grado di identificare composti efficaci e guidare la selezione della dose. Target" si riferisce a un fattore che un intervento intende modificare, portando a un miglioramento dei sintomi, e i biomarcatori di coinvolgimento del target sono una misura della capacità dell'intervento di "coinvolgere" il target.

Nell'ambito dell'iniziativa FAST-PS multicentrica NIMH recentemente completata (protocollo IRB 6925 e 7285), abbiamo valutato il farmacoBOLD indotto dalla ketamina (phBOLD) in volontari sani (HV) come potenziale biomarcatore di coinvolgimento target per lo sviluppo del glutammato metabotropico (mGluR2/3 ) agonisti, come preludio agli studi programmati in Sz. L'imaging BOLD misura indirettamente l'energia cerebrale, come proxy per il coinvolgimento del bersaglio del glutammato.

Il presente studio (1) si baserà su questi risultati positivi iniziali per sviluppare phBOLD per l'uso in Sz, (2) ottimizzerà il dosaggio di ketamina per aumentare ulteriormente la sensibilità dell'approccio phBOLD e (3) esplorerà i meccanismi della psicosi. Il presente studio consentirà un approccio di medicina personalizzata al target engagement e alla valutazione della dose in Sz, mentre, parallelamente, la valutazione dei meccanismi in Sz.

La struttura di questa sovvenzione richiede il completamento con successo dell'obiettivo specifico (SA) 1 nei primi 18 mesi prima dell'inizio di SA2 e SA3. Modificheremo la PSF e acconsentiremo a includere una descrizione completa di SA 2 e 3 prima del suo avvio.

In FAST-PS, abbiamo selezionato un'alta dose di ketamina (0,23 mg/kg) per produrre robusti effetti farmacologici. Sotto SA1, titolareremo questa dose verso il basso in HV al fine di identificare le dosi che producono effetti psicotomimetici ridotti, ma comunque effetti phBOLD sufficientemente robusti.

50 HV parteciperanno a 2 sessioni phBOLD identiche ad almeno 7 giorni di distanza. In totale, le scansioni MRI dureranno circa 45 minuti, inclusa la scansione pre e post ketamina. Il design si basa sul nostro studio pubblicato (Javitt, Carter et al. 2018). In entrambe le giornate verranno effettuate le valutazioni cliniche a seguito della rimozione del soggetto dallo scanner.

HV verrà dimesso a casa dopo l'autorizzazione del medico dello studio. Sebbene ci aspettiamo che tutti gli HV tollerino la sfida alla ketamina, nel caso in cui un soggetto non lo tolleri bene, abbiamo la capacità di ricoverare un soggetto HV in un'unità di degenza per il monitoraggio e il trattamento, se necessario.

SA1 assegnerà dosi di ketamina in successive 10 coorti di soggetti. La dose di ketamina per la prima coorte inizierà a 0,08 mg/kg. Per le coorti successive, il bolo sarà successivamente ridotto o aumentato di 0,02 mg/kg (n=10/dose) per determinare la dose più bassa di ketamina che ancora produce una risposta phBOLD robusta.

Lo studio sarà soggetto e valutatore alla cieca, ovvero soggetti e valutatori, saranno ciechi rispetto al gruppo di trattamento (dose di ketamina).

Il medico dello studio sarà a conoscenza della dose di ketamina e la dose di ketamina sarà la stessa per entrambe le sessioni.

Ai soggetti non verrà detto quale sarà la dose esatta di ketamina che riceveranno, ma sarà basata sul loro peso e non sarà superiore a 0,08 mg/kg.