Mécanismes glutamatergiques de la psychose et engagement cible (SA1)
50 volontaires sains (HV) participeront à 2 sessions pharmacoBOLD induites par la kétamine (phBOLD) identiques à au moins 7 jours d'intervalle. Les deux jours, des évaluations cliniques seront effectuées après le retrait du sujet du scanner.
HV sera renvoyé chez lui après autorisation du médecin de l'étude. Cette étude attribuera des doses de kétamine à 10 cohortes successives de sujets. La dose de kétamine pour la 1ère cohorte commencera à 0,08 mg/kg. Pour les cohortes suivantes, le bolus sera successivement réduit ou augmenté de 0,02 mg/kg (n = 10/dose) pour déterminer la dose la plus faible de kétamine qui produit encore une réponse phBOLD robuste.
L'étude sera à l'aveugle des sujets et des évaluateurs, c'est-à-dire que les sujets et les évaluateurs ne connaîtront pas le groupe de traitement (dose de kétamine).
Le médecin de l'étude sera au courant de la dose de kétamine, et la dose de kétamine sera la même pour les deux séances.
Les sujets ne seront pas informés de la dose exacte de kétamine qu'ils recevront, mais celle-ci sera basée sur leur poids et ne dépassera pas 0,08 mg/kg.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La schizophrénie (Sz) est associée à des symptômes psychotiques, tels que l'audition de voix et des croyances paranoïaques qui restent partiellement ou totalement réfractaires aux médicaments antipsychotiques standard pour environ 2/3 des patients. Des approches glutamatergiques alternatives pour le développement de traitements ont été proposées mais n'ont pas encore abouti à des médicaments approuvés par la FDA. De plus, plusieurs médicaments ciblant le glutamate, tels que le pomaglumetad (POMA), ont échoué dans des essais cliniques pivots malgré une efficacité robuste dans des modèles précliniques. Un obstacle majeur au développement d'un traitement glutamatergique efficace est l'absence de mesures validées pour l'engagement cible qui peuvent identifier des composés efficaces et guider la sélection de la dose. La cible » fait référence à un facteur qu'une intervention vise à modifier, entraînant une amélioration des symptômes, et les biomarqueurs d'engagement cible sont une mesure de la capacité de l'intervention à « engager » la cible.
Dans le cadre de l'initiative multicentrique FAST-PS du NIMH récemment achevée (protocoles IRB 6925 et 7285), nous avons évalué le pharmacoBOLD induit par la kétamine (phBOLD) chez des volontaires sains (HV) en tant que biomarqueur potentiel d'engagement cible pour le développement du glutamate métabotropique (mGluR2/3 ) agonistes, en prélude aux études prévues dans Sz. L'imagerie BOLD mesure indirectement l'énergie cérébrale, en tant que proxy de l'engagement cible du glutamate.
La présente étude (1) s'appuiera sur ces premiers résultats positifs pour développer phBOLD pour une utilisation dans Sz, (2) optimisera le dosage de la kétamine pour augmenter encore la sensibilité de l'approche phBOLD, et (3) explorera les mécanismes de la psychose. La présente étude permettra une approche de médecine personnalisée pour cibler l'engagement et l'évaluation de la dose dans Sz, tout en évaluant en parallèle les mécanismes dans Sz.
La structure de cette subvention nécessite la réussite de l'objectif spécifique (SA) 1 au cours des 18 premiers mois précédant le lancement de SA2 et SA3. Nous modifierons le PSF et consentirons à inclure une description complète des SA 2 et 3 avant son lancement.
Dans FAST-PS, nous avons sélectionné une dose élevée de kétamine (0,23 mg/kg) afin de produire des effets pharmacologiques robustes. Sous SA1, nous allons titrer cette dose à la baisse en HV afin d'identifier les doses qui produisent des effets psychotomimétiques réduits, mais néanmoins des effets phBOLD suffisamment robustes.
50 HV participeront à 2 sessions phBOLD identiques à au moins 7 jours d'intervalle. Au total, les examens IRM dureront environ 45 minutes, y compris avant et après l'examen à la kétamine. La conception est basée sur notre étude publiée (Javitt, Carter et al. 2018). Les deux jours, des évaluations cliniques seront effectuées après le retrait du sujet du scanner.
HV sera renvoyé chez lui après autorisation du médecin de l'étude. Bien que nous nous attendions à ce que tous les HV tolèrent le défi à la kétamine, dans le cas où un sujet ne le tolère pas bien, nous avons la capacité d'admettre un sujet HV dans une unité d'hospitalisation pour surveillance et traitement si nécessaire.
SA1 attribuera des doses de kétamine dans des cohortes successives de 10 sujets. La dose de kétamine pour la 1ère cohorte commencera à 0,08 mg/kg. Pour les cohortes suivantes, le bolus sera successivement réduit ou augmenté de 0,02 mg/kg (n = 10/dose) pour déterminer la dose la plus faible de kétamine qui produit encore une réponse phBOLD robuste.
L'étude sera à l'aveugle des sujets et des évaluateurs, c'est-à-dire que les sujets et les évaluateurs ne connaîtront pas le groupe de traitement (dose de kétamine).
Le médecin de l'étude sera au courant de la dose de kétamine, et la dose de kétamine sera la même pour les deux séances.
Les sujets ne seront pas informés de la dose exacte de kétamine qu'ils recevront, mais celle-ci sera basée sur leur poids et ne dépassera pas 0,08 mg/kg.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10023
- New York State Psychiatric
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge entre 18 et 55 ans
- Médicalement sain, tel qu'évalué par le médecin de l'étude
- Capable de comprendre les procédures de l'étude et capable de fournir un consentement éclairé
- Les hommes et les femmes éligibles doivent accepter d'utiliser une méthode fiable de contraception (par exemple, l'utilisation de contraceptifs oraux ou de Norplant ; une méthode barrière fiable de contraception diaphragmes avec gelée contraceptive ; capes cervicales avec gelée contraceptive ; préservatifs avec mousse contraceptive ; dispositifs intra-utérins ; partenaire avec vasectomie ; ou abstinence) pendant l'étude. Les femmes ménopausées ou non en âge de procréer sont également éligibles.
Critère d'exclusion:
- Antécédents psychiatriques actuels ou passés de l'Axe I (y compris trouble lié à l'usage de substances/trouble lié à l'usage d'alcool, à l'exception du trouble lié à l'usage de la nicotine)
- Toxicologie urinaire positive
- Antécédents d'utilisation récréative de kétamine, d'utilisation récréative de PCP ou d'une réaction indésirable à la kétamine. Les sujets qui ont participé à des études de recherche antérieures sur la kétamine seront éligibles. Les sujets ne peuvent pas recevoir de perfusions plus fréquemment que toutes les deux semaines et pas plus d'une fois par mois en moyenne. Par conséquent, les sujets entrant dans l'étude devront attendre un mois s'ils ont reçu une seule perfusion et 6 semaines s'ils ont reçu deux perfusions rapprochées.
- Antécédents d'un parent au premier degré atteint de schizophrénie
- Grossesse ou allaitement. Ce critère d'exclusion s'applique uniquement aux femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause). Doit être testée négative pour la grossesse au moment du dépistage sur la base d'un test de grossesse sérique.
- Antécédents de violence, y compris toute histoire d'utilisation d'une arme à feu, d'un couteau ou d'une autre arme dans l'intention de blesser quelqu'un, ainsi que plus d'une bagarre physique sans arme après l'âge de 18 ans (à l'exclusion des bagarres qui se produisent pendant les sports compétition).
- Présence ou antécédents positifs d'une maladie médicale importante, y compris des problèmes rénaux (GFR <60), hypertension artérielle (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 140 ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 90), une pression artérielle basse (PAS < 100 , DBP < 60), pression artérielle orthostatique au départ (changement de la pression artérielle moyenne [1/3 systolique + 2/3 diastolique] de > 20 %), maladie cardiaque ou résultats de laboratoire de dépistage anormaux cliniquement significatifs, tels que déterminés par le médecin du site .
- Sujets ayant des idées suicidaires avec intention ou plan (indiqué par des réponses affirmatives aux éléments 4 ou 5 de la section Idées suicidaires du C-SSRS de base) dans les 6 mois précédant le dépistage ou sujets qui représentent un risque significatif de suicide de l'avis de l'enquêteur.
- Présence ou antécédents positifs de maladie neurologique, y compris convulsions, retard mental ou toute autre maladie/procédure/accident/intervention associée à une blessure importante ou à un dysfonctionnement du système nerveux central (SNC), ou antécédents de traumatisme crânien important.
- Implants métalliques, stimulateur cardiaque, autres métaux (par exemple, éclats d'obus ou prothèses chirurgicales) ou objets paramagnétiques contenus dans le corps qui peuvent présenter un risque pour le sujet ou interférer avec l'IRM.
- Patch médical, sauf s'il a été retiré avant l'IRM
- Claustrophobie
- Prenez actuellement des médicaments psychotropes, y compris des antidépresseurs, des benzodiazépines, des médicaments antipsychotiques, des stabilisateurs de l'humeur, des médicaments antiépileptiques et des stimulants. Nous exclurons tout sujet nécessitant un traitement avec un médicament psychotrope de l'une de ces classes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Kétamine
kétamine
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Nous attribuerons des doses de kétamine dans des cohortes successives de 10 sujets.
La dose de kétamine pour la 1ère cohorte commencera à 0,08 mg/kg.
Pour les cohortes suivantes, le bolus sera successivement réduit ou augmenté de 0,02 mg/kg (n = 10/dose) pour déterminer la dose la plus faible de kétamine qui produit encore une réponse phBOLD robuste
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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PhBOLD
Délai: Comparez au cours de la journée les changements de phBOLD en réponse à la perfusion de kétamine, tels que mesurés par l'IRMf à l'état de repos. Calculé par les changements post-pré, avec des valeurs plus élevées indiquant une réponse plus élevée. Deux scans seront effectués, à 7 jours d'intervalle
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Réponse pharmacologique dépendante du taux d'oxygène dans le sang (phBOLD) à la kétamine
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Comparez au cours de la journée les changements de phBOLD en réponse à la perfusion de kétamine, tels que mesurés par l'IRMf à l'état de repos. Calculé par les changements post-pré, avec des valeurs plus élevées indiquant une réponse plus élevée. Deux scans seront effectués, à 7 jours d'intervalle
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Brève échelle d'évaluation psychiatrique (BPRS)
Délai: Comparez au cours de la journée les changements de BPRS en réponse à la perfusion de kétamine, tels que mesurés par l'échelle clinique. Calculé par les changements post-pré, avec des valeurs plus élevées indiquant une réponse plus élevée. Deux scans seront effectués, à 7 jours d'intervalle
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Échelle d'évaluation clinique évaluant les symptômes psychiatriques courants
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Comparez au cours de la journée les changements de BPRS en réponse à la perfusion de kétamine, tels que mesurés par l'échelle clinique. Calculé par les changements post-pré, avec des valeurs plus élevées indiquant une réponse plus élevée. Deux scans seront effectués, à 7 jours d'intervalle
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 8063
- R01MH123142-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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