Glutamaterge Mechanismen von Psychose und Zielbindung (SA1)

Schizophrenie (Sz) ist mit psychotischen Symptomen wie dem Hören von Stimmen und paranoiden Überzeugungen verbunden, die bei ~2/3 der Patienten teilweise oder vollständig refraktär gegenüber Standard-Antipsychotika bleiben. Alternative, glutamaterge Ansätze für die Behandlungsentwicklung wurden vorgeschlagen, haben aber noch nicht zu von der FDA zugelassenen Medikamenten geführt. Darüber hinaus sind mehrere auf Glutamat gerichtete Medikamente wie Pomaglumetad (POMA) trotz robuster Wirksamkeit in präklinischen Modellen in zulassungsrelevanten klinischen Studien gescheitert. Ein Haupthindernis für die Entwicklung einer wirksamen glutamatergen Behandlung ist das Fehlen validierter Maßnahmen zur Zielerfassung, mit denen wirksame Verbindungen identifiziert und die Dosisauswahl gesteuert werden können. Ziel" bezieht sich auf einen Faktor, den eine Intervention modifizieren soll, was zu einer Verbesserung der Symptome führt, und Biomarker für die Zielinteraktion sind ein Maß für die Fähigkeit der Intervention, das Ziel "einzubinden".

Als Teil der kürzlich abgeschlossenen multizentrischen NIMH-FAST-PS-Initiative (IRB-Protokoll 6925 und 7285) haben wir Ketamin-induziertes PharmacoBOLD (phBOLD) bei gesunden Freiwilligen (HV) als potenziellen Target-Engagement-Biomarker für die Entwicklung von metabotropem Glutamat (mGluR2/3) evaluiert )-Agonisten, als Auftakt zu geplanten Studien in Sz. Die BOLD-Bildgebung misst indirekt die Gehirnenergie als Proxy für die Bindung von Glutamatzielen.

Die vorliegende Studie wird (1) auf diesen ersten positiven Ergebnissen aufbauen, um phBOLD für die Anwendung bei Sz zu entwickeln, (2) die Ketamindosierung optimieren, um die Empfindlichkeit des phBOLD-Ansatzes weiter zu erhöhen, und (3) die Mechanismen von Psychosen untersuchen. Die vorliegende Studie wird einen personalisierten medizinischen Ansatz zur Zielerfassung und Dosisbewertung bei Sz ermöglichen und gleichzeitig Mechanismen bei Sz evaluieren.

Die Struktur dieses Stipendiums erfordert den erfolgreichen Abschluss von Spezifisches Ziel (SA) 1 in den ersten 18 Monaten vor Beginn von SA2 und SA3. Wir werden die PSF ändern und stimmen zu, vor ihrer Einführung eine vollständige Beschreibung der SA 2 und 3 aufzunehmen.

In FAST-PS haben wir eine hohe Ketamindosis (0,23 mg/kg) ausgewählt, um robuste pharmakologische Wirkungen zu erzielen. Unter SA1 werden wir diese Dosis in HV nach unten titrieren, um Dosen zu identifizieren, die reduzierte psychotomimetische Effekte, aber dennoch ausreichend robuste phBOLD-Effekte erzeugen.

50 HV nehmen an 2 identischen phBOLD-Sitzungen im Abstand von mindestens 7 Tagen teil. Insgesamt dauern MRT-Scans etwa 45 Minuten, einschließlich Pre- und Post-Ketamin-Scan. Das Design basiert auf unserer veröffentlichten Studie (Javitt, Carter et al. 2018). An beiden Tagen werden nach Entfernung des Probanden aus dem Scanner klinische Untersuchungen durchgeführt.

HV wird nach Freigabe durch den Studienarzt nach Hause entlassen. Obwohl wir davon ausgehen, dass alle HV eine Ketamin-Provokation tolerieren, haben wir die Möglichkeit, ein HV-Subjekt für den Fall, dass ein Proband es nicht gut verträgt, zur Überwachung und Behandlung in eine stationäre Einheit aufzunehmen, falls erforderlich.

SA1 wird Ketamindosen in aufeinanderfolgenden 10 Probandenkohorten zuweisen. Die Ketamindosis für die 1. Kohorte beginnt bei 0,08 mg/kg. Für nachfolgende Kohorten wird der Bolus sukzessive um 0,02 mg/kg (n = 10/Dosis) reduziert oder erhöht, um die niedrigste Ketamindosis zu bestimmen, die noch eine robuste phBOLD-Reaktion hervorruft.

Die Studie ist probanden- und bewerterblind, d. h. Probanden und Bewerter sind gegenüber der Behandlungsgruppe (Ketamindosis) verblindet.

Dem Studienarzt ist die Ketamindosis bekannt, und die Ketamindosis ist für beide Sitzungen gleich.

Den Probanden wird nicht mitgeteilt, welche genaue Ketamindosis sie erhalten werden, aber sie basiert auf ihrem Gewicht und beträgt nicht mehr als 0,08 mg/kg.