Mecanismos glutamatérgicos de la psicosis y compromiso con el objetivo (SA1)

La esquizofrenia (Sz) se asocia con síntomas psicóticos, como escuchar voces y creencias paranoicas que siguen siendo parcial o totalmente refractarias a los medicamentos antipsicóticos estándar en ~2/3 de los pacientes. Se han propuesto enfoques glutamatérgicos alternativos para el desarrollo de tratamientos, pero aún no han dado lugar a medicamentos aprobados por la FDA. Además, varios medicamentos dirigidos al glutamato, como la pomaglumetad (POMA), han fallado en ensayos clínicos fundamentales a pesar de su sólida eficacia en los modelos preclínicos. Una barrera importante para el desarrollo de tratamientos glutamatérgicos efectivos es la ausencia de medidas validadas para el compromiso de objetivos que puedan identificar compuestos efectivos y guiar la selección de dosis. "Objetivo" se refiere a un factor que se pretende modificar con una intervención, lo que conduce a una mejora en los síntomas, y los biomarcadores de compromiso del objetivo son una medida de la capacidad de la intervención para "involucrar" al objetivo.

Como parte de la iniciativa multicéntrica FAST-PS del NIMH recientemente completada (protocolo IRB 6925 y 7285), evaluamos pharmacoBOLD inducido por ketamina (phBOLD) en voluntarios sanos (HV) como un biomarcador potencial de compromiso objetivo para el desarrollo de glutamato metabotrópico (mGluR2/3 ) agonistas, como preludio de estudios planificados en Sz. Las imágenes BOLD miden indirectamente la energía cerebral, como un indicador del compromiso del objetivo del glutamato.

El presente estudio (1) se basará en estos resultados positivos iniciales para desarrollar phBOLD para su uso en Sz, (2) optimizará la dosificación de ketamina para aumentar aún más la sensibilidad del enfoque de phBOLD y (3) explorará los mecanismos de la psicosis. El presente estudio permitirá un enfoque de medicina personalizada para el compromiso objetivo y la evaluación de la dosis en Sz, mientras que, en paralelo, evaluará los mecanismos en Sz.

La estructura de esta subvención requiere la finalización exitosa del Objetivo Específico (SA) 1 durante los primeros 18 meses antes del inicio de SA2 y SA3. Modificaremos el PSF y daremos nuestro consentimiento para incluir una descripción completa de los SA 2 y 3 antes de su inicio.

En FAST-PS, seleccionamos una dosis alta de ketamina (0,23 mg/kg) para producir efectos farmacológicos sólidos. Bajo SA1, ajustaremos esta dosis hacia abajo en HV para identificar dosis que produzcan efectos psicotomiméticos reducidos, pero que sin embargo tengan efectos phBOLD suficientemente fuertes.

50 HV participarán en 2 sesiones idénticas de phBOLD con al menos 7 días de diferencia. En total, las resonancias magnéticas durarán aproximadamente 45 minutos, incluidas las exploraciones previas y posteriores a la ketamina. El diseño se basa en nuestro estudio publicado (Javitt, Carter et al. 2018). En ambos días, se realizarán evaluaciones clínicas luego de retirar al sujeto del escáner.

HV será dado de alta a casa después de la autorización del médico del estudio. Aunque esperamos que todos los HV toleren la provocación con ketamina, en el caso de que un sujeto no la tolere bien, tenemos la capacidad de admitir a un sujeto HV en una unidad de pacientes hospitalizados para su control y tratamiento, si es necesario.

SA1 asignará dosis de ketamina en cohortes sucesivas de 10 sujetos. La dosis de ketamina para la primera cohorte comenzará en 0,08 mg/kg. Para cohortes posteriores, el bolo se reducirá o aumentará sucesivamente en 0,02 mg/kg (n = 10/dosis) para determinar la dosis más baja de ketamina que todavía produce una respuesta phBOLD sólida.

El estudio será ciego para el sujeto y el evaluador, es decir, los sujetos y los evaluadores estarán cegados al grupo de tratamiento (dosis de ketamina).

El médico del estudio conocerá la dosis de ketamina, y la dosis de ketamina será la misma para ambas sesiones.

No se informará a los sujetos cuál será la dosis exacta de ketamina que recibirán, pero se basará en su peso y no será superior a 0,08 mg/kg.