Mecanismos glutamatérgicos de psicose e envolvimento do alvo (SA1)

A esquizofrenia (Sz) está associada a sintomas psicóticos, como ouvir vozes e crenças paranoicas que permanecem parcial ou totalmente refratárias aos medicamentos antipsicóticos padrão para aproximadamente 2/3 dos pacientes. Abordagens glutamatérgicas alternativas para o desenvolvimento do tratamento foram propostas, mas ainda não levaram a medicamentos aprovados pela FDA. Além disso, vários medicamentos direcionados ao glutamato, como pomaglumetad (POMA), falharam em ensaios clínicos essenciais, apesar da eficácia robusta em modelos pré-clínicos. Uma grande barreira para o desenvolvimento eficaz do tratamento glutamatérgico é a ausência de medidas validadas para o envolvimento do alvo que possam identificar compostos eficazes e orientar a seleção da dose. Alvo" refere-se a um fator que uma intervenção pretende modificar, levando à melhora dos sintomas, e os biomarcadores de envolvimento do alvo são uma medida da capacidade da intervenção de "envolver" o alvo.

Como parte da iniciativa multicêntrica FAST-PS recentemente concluída do NIMH (protocolo IRB 6925 e 7285), avaliamos o pharmacoBOLD induzido por cetamina (phBOLD) em voluntários saudáveis ​​(HV) como um potencial biomarcador de engajamento alvo para o desenvolvimento de glutamato metabotrópico (mGluR2/3 ) agonistas, como um prelúdio para estudos planejados em Sz. A imagem BOLD mede indiretamente a energia do cérebro, como um proxy para o envolvimento do alvo de glutamato.

O presente estudo irá (1) desenvolver esses resultados positivos iniciais para desenvolver phBOLD para uso em Sz, (2) otimizar a dosagem de cetamina para aumentar ainda mais a sensibilidade da abordagem phBOLD e (3) explorar mecanismos de psicose. O presente estudo permitirá uma abordagem de medicina personalizada para direcionar o envolvimento e a avaliação da dose em Sz, enquanto, em paralelo, avalia os mecanismos em Sz.

A estrutura desta concessão requer a conclusão bem-sucedida do Objetivo Específico (SA) 1 nos primeiros 18 meses antes do início do SA2 e SA3. Nós alteraremos o PSF e consentiremos em incluir uma descrição completa do SA 2 e 3 antes de seu início.

No FAST-PS, selecionamos uma dose alta de cetamina (0,23 mg/kg) para produzir efeitos farmacológicos robustos. Sob SA1, vamos titular esta dose para baixo em HV, a fim de identificar doses que produzem efeitos psicotomiméticos reduzidos, mas, no entanto, efeitos phBOLD suficientemente robustos.

50 HV participarão de 2 sessões de phBOLD idênticas com pelo menos 7 dias de intervalo. No total, os exames de ressonância magnética duram aproximadamente 45 minutos, incluindo exames pré e pós cetamina. O design é baseado em nosso estudo publicado (Javitt, Carter et al. 2018). Em ambos os dias, serão realizadas avaliações clínicas após a remoção do sujeito do scanner.

HV terá alta para casa após autorização do médico do estudo. Embora esperemos que todos os HV tolerem o desafio com cetamina, no caso de um indivíduo não tolerá-lo bem, temos a capacidade de admitir um indivíduo HV em uma unidade de internação para monitoramento e tratamento, se necessário.

SA1 atribuirá doses de cetamina em coortes sucessivas de 10 indivíduos. A dose de cetamina para a 1ª coorte começará em 0,08 mg/kg. Para coortes subsequentes, o bolus será sucessivamente reduzido ou aumentado em 0,02 mg/kg (n=10/dose) para determinar a dose mais baixa de cetamina que ainda produz uma resposta phBOLD robusta.

O estudo será cego para o sujeito e o avaliador, ou seja, os sujeitos e avaliadores serão cegos para o grupo de tratamento (dose de cetamina).

O médico do estudo estará ciente da dose de cetamina, e a dose de cetamina será a mesma para ambas as sessões.

Os indivíduos não serão informados sobre a dose exata de cetamina que receberão, mas será baseada em seu peso e não será superior a 0,08 mg/kg.