Psykoosin ja kohdennetun sitoutumisen glutamatergiset mekanismit (SA1)

Skitsofrenia (Sz) liittyy psykoottisiin oireisiin, kuten äänien kuulemiseen ja vainoharhaisiin uskomuksiin, jotka pysyvät osittain tai täysin vastustuskykyisinä tavanomaisille antipsykoottisille lääkkeille ~ 2/3 potilaista. Vaihtoehtoisia, glutamatergisiä lähestymistapoja hoidon kehittämiseen on ehdotettu, mutta ne eivät ole vielä johtaneet FDA:n hyväksymiin lääkkeisiin. Lisäksi useat glutamaattiin kohdistetut lääkkeet, kuten pomaglumetad (POMA), ovat epäonnistuneet keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa huolimatta vahvasta tehokkuudesta prekliinisissä malleissa. Suurin este tehokkaalle glutamatergisen hoidon kehittämiselle on sellaisten validoitujen toimenpiteiden puuttuminen kohdesidonnalle, joilla voidaan tunnistaa tehokkaita yhdisteitä ja ohjata annoksen valintaa. Kohde" viittaa tekijään, jota interventiolla on tarkoitus muuttaa, mikä johtaa oireiden paranemiseen, ja kohteen sitoutumisen biomarkkerit ovat mitta intervention kyvystä "saattaa" kohde.

Osana äskettäin valmistunutta NIMH-monikeskus FAST-PS-aloitetta (IRB-protokollat ​​6925 ja 7285) arvioimme terveillä vapaaehtoisilla (HV) ketamiinin indusoiman farmakoBOLD:n (phBOLD) mahdollisena kohdesitoutumisbiomarkkerina metabotrooppisen glutamaatin (mGluR2/3) kehittämisessä. ) agonisteja, alkusoittona suunnitelluille tutkimuksille Sz. BOLD-kuvantaminen mittaa epäsuorasti aivoenergiaa glutamaattikohteen sitoutumisen välityspalvelimena.

Tässä tutkimuksessa (1) kehitetään näiden ensimmäisten positiivisten tulosten pohjalta phBOLD:a käytettäväksi Sz:ssä, (2) optimoidaan ketamiiniannostelu phBOLD-lähestymistavan herkkyyden lisäämiseksi ja (3) tutkitaan psykoosin mekanismeja. Tämä tutkimus mahdollistaa yksilöllisen lääketieteen lähestymistavan kohdistamiseen ja annosten arviointiin Sz:ssä, kun taas rinnakkain mekanismeja Sz:ssä.

Tämän apurahan rakenne edellyttää erityistavoitteen (SA) 1 onnistunutta suorittamista ensimmäisten 18 kuukauden aikana ennen SA2:n ja SA3:n aloittamista. Muutamme polyesterikatkokuitua ja suostumme sisällyttämään siihen täydellisen kuvauksen SA:sta 2 ja 3 ennen sen aloittamista.

FAST-PS:ssä valitsimme suuren annoksen ketamiinia (0,23 mg/kg) voimakkaiden farmakologisten vaikutusten aikaansaamiseksi. SA1:ssä titraamme tätä annosta alaspäin HV:ssä tunnistaaksemme annokset, jotka aiheuttavat vähentyneen psykotomimeettisen vaikutuksen, mutta kuitenkin riittävän vahvoja phBOLD-vaikutuksia.

50 HV osallistuu kahteen identtiseen phBOLD-istuntoon vähintään 7 päivän välein. MRI-skannaukset kestävät yhteensä noin 45 minuuttia, mukaan lukien ketamiiniskannaus ennen ja jälkeen. Suunnittelu perustuu julkaistuun tutkimukseemme (Javitt, Carter et al. 2018). Molempina päivinä kliiniset arvioinnit suoritetaan sen jälkeen, kun kohde on poistettu skannerista.

HV kotiutuu tutkimuslääkärin hyväksynnän jälkeen. Vaikka odotamme kaikkien HV:n sietävän ketamiinihaastetta, mikäli koehenkilö ei siedä sitä hyvin, meillä on mahdollisuus ottaa HV-potilas tarvittaessa osastolle seurantaa ja hoitoa varten.

SA1 määrittää ketamiiniannokset peräkkäisille 10 kohortille. Ensimmäisen kohortin ketamiiniannos alkaa 0,08 mg:sta/kg. Seuraaville kohorteille bolusta pienennetään tai lisätään peräkkäin 0,02 mg/kg (n = 10/annos), jotta määritetään pienin ketamiiniannos, joka edelleen tuottaa vahvan phBOLD-vasteen.

Tutkimus on kohde ja arvioija sokea, eli koehenkilöt ja arvioijat, sokkoutuu hoito (ketamiiniannos) ryhmälle.

Tutkimuslääkäri on tietoinen ketamiiniannoksesta, ja ketamiiniannos on sama molemmilla istunnoilla.

Koehenkilöille ei kerrota, mitä tarkkaa ketamiiniannosta he saavat, mutta se perustuu heidän painoinsa, eikä se saa olla suurempi kuin 0,08 mg/kg.