Glutamatergiska mekanismer för psykos och målengagemang (SA1)

Schizofreni (Sz) är associerad med psykotiska symtom, såsom att höra röster och paranoida föreställningar som förblir delvis eller helt refraktära mot vanliga antipsykotiska läkemedel för ~2/3 av patienterna. Alternativa, glutamaterga metoder för behandlingsutveckling har föreslagits men har ännu inte lett till FDA-godkända mediciner. Dessutom har flera glutamatinriktade mediciner, såsom pomaglumetad (POMA), misslyckats i centrala kliniska prövningar trots robust effektivitet i prekliniska modeller. En stor barriär för effektiv utveckling av glutamatergisk behandling är frånvaron av validerade åtgärder för målengagemang som kan identifiera effektiva föreningar och vägleda dosval. Target" hänvisar till en faktor som en intervention är avsedd att modifiera, vilket leder till förbättring av symtomen, och målengagemangsbiomarkörer är ett mått på interventionens förmåga att "engagera" målet.

Som en del av det nyligen avslutade NIMH multicenter FAST-PS-initiativet (IRB-protokoll 6925 och 7285), utvärderade vi ketamininducerad pharmacoBOLD (phBOLD) hos friska frivilliga (HV) som en potentiell biomarkör för målengagemang för utveckling av metabotropiskt glutamat (mGluR2/3) ) agonister, som ett förspel till planerade studier i Sz. BOLD avbildning mäter indirekt hjärnenergi, som en proxy för glutamatmålengagemang.

Den föreliggande studien kommer (1) att bygga på dessa initiala positiva resultat för att utveckla phBOLD för användning i Sz, (2) optimera ketamindoseringen för att ytterligare öka känsligheten hos phBOLD-metoden, och (3) utforska psykosmekanismer. Den aktuella studien kommer att möjliggöra ett personligt medicinskt tillvägagångssätt för målinriktning och dosutvärdering i Sz, samtidigt som mekanismer i Sz utvärderas.

Strukturen för detta anslag kräver framgångsrikt slutförande av Specifikt mål (SA) 1 under de första 18 månaderna innan SA2 och SA3 inleds. Vi kommer att ändra PSF och samtycka till att inkludera en fullständig beskrivning av SA:s 2 och 3 innan den inleds.

I FAST-PS valde vi en hög dos ketamin (0,23 mg/kg) för att ge robusta farmakologiska effekter. Under SA1 kommer vi att titrera denna dos nedåt i HV för att identifiera doser som ger minskade psykotomimetiska effekter, men ändå tillräckligt robusta phBOLD-effekter.

50 HV kommer att delta i 2 identiska phBOLD-sessioner med minst 7 dagars mellanrum. Totalt kommer MRT-undersökningar att ta cirka 45 minuter, inklusive före och efter ketaminskanning. Designen är baserad på vår publicerade studie (Javitt, Carter et al. 2018). Båda dagarna kommer kliniska bedömningar att utföras efter att patienten tagits bort från skannern.

HV kommer att skrivas ut hem efter godkännande av studieläkaren. Även om vi förväntar oss att alla HV ska tolerera ketaminutmaning, i det fall att en patient inte tolererar det bra, har vi förmågan att lägga in en HV-subjekt på en slutenvårdsenhet för övervakning och behandling vid behov.

SA1 kommer att tilldela ketamindoser i successiva 10 försöksgrupper. Ketamindosen för den första kohorten börjar på 0,08 mg/kg. För efterföljande kohorter kommer bolusen successivt att minskas eller ökas med 0,02 mg/kg (n=10/dos) för att bestämma den lägsta dosen av ketamin som fortfarande ger ett robust phBOLD-svar.

Studien kommer att vara försöksperson och bedömare blind, dvs försökspersoner och bedömare, kommer att bli blinda för behandlingsgruppen (ketamindos).

Studieläkaren kommer att vara medveten om ketamindosen, och ketamindosen kommer att vara densamma för båda sessionerna.

Försökspersonerna kommer inte att få veta vad den exakta ketamindosen de kommer att få, men den kommer att baseras på deras vikt och kommer inte att vara högre än 0,08 mg/kg.