Glutamaterge mechanismen van psychose en doelwitbetrokkenheid (SA1)

Schizofrenie (Sz) wordt geassocieerd met psychotische symptomen, zoals het horen van stemmen en paranoïde overtuigingen die gedeeltelijk of volledig ongevoelig blijven voor standaard antipsychotica voor ~ 2/3 van de patiënten. Alternatieve, glutamaterge benaderingen voor de ontwikkeling van behandelingen zijn voorgesteld, maar hebben nog niet geleid tot door de FDA goedgekeurde medicijnen. Bovendien hebben verschillende op glutamaat gerichte medicijnen, zoals pomaglumetad (POMA), gefaald in cruciale klinische onderzoeken, ondanks robuuste effectiviteit in preklinische modellen. Een belangrijke belemmering voor de ontwikkeling van een effectieve glutamaterge behandeling is de afwezigheid van gevalideerde maatregelen voor doelbetrokkenheid die effectieve verbindingen kunnen identificeren en dosisselectie kunnen begeleiden. Doel" verwijst naar een factor die een interventie moet wijzigen, wat leidt tot verbetering van de symptomen, en biomarkers voor doelbetrokkenheid zijn een maatstaf voor het vermogen van de interventie om het doelwit te "betrekken".

Als onderdeel van het onlangs voltooide NIMH multicenter FAST-PS-initiatief (IRB-protocol 6925 en 7285), evalueerden we door ketamine geïnduceerde pharmacoBOLD (phBOLD) bij gezonde vrijwilligers (HV) als een potentiële biomarker voor doelbetrokkenheid voor de ontwikkeling van metabotroop glutamaat (mGluR2/3). ) agonisten, als opmaat voor geplande studies in Sz. BOLD-beeldvorming meet indirect de hersenenergie, als een proxy voor betrokkenheid van glutamaatdoelen.

De huidige studie zal (1) voortbouwen op deze eerste positieve resultaten om phBOLD te ontwikkelen voor gebruik in Sz, (2) de dosering van ketamine optimaliseren om de gevoeligheid van de phBOLD-benadering verder te verhogen, en (3) mechanismen van psychose onderzoeken. De huidige studie zal een gepersonaliseerde geneeskundebenadering mogelijk maken om betrokkenheid en dosisevaluatie in Sz te targeten, terwijl tegelijkertijd mechanismen in Sz worden geëvalueerd.

De structuur van deze subsidie ​​vereist een succesvolle afronding van Specific Aim (SA) 1 gedurende de eerste 18 maanden voorafgaand aan de start van SA2 en SA3. We zullen de PSF wijzigen en ermee instemmen om een ​​volledige beschrijving van SA's 2 en 3 op te nemen voorafgaand aan de initiatie.

In FAST-PS hebben we een hoge dosis ketamine (0,23 mg/kg) geselecteerd om robuuste farmacologische effecten te produceren. Onder SA1 zullen we deze dosis naar beneden titreren in HV om doses te identificeren die verminderde psychotomimetische effecten produceren, maar niettemin voldoende robuuste phBOLD-effecten.

50 HV zullen deelnemen aan 2 identieke phBOLD-sessies met een tussenpoos van minimaal 7 dagen. In totaal duren MRI-scans ongeveer 45 minuten, inclusief pre- en post-ketaminescan. Het ontwerp is gebaseerd op onze gepubliceerde studie (Javitt, Carter et al. 2018). Op beide dagen zullen klinische beoordelingen worden uitgevoerd nadat de proefpersoon uit de scanner is gehaald.

HV zal naar huis worden ontslagen na goedkeuring door de onderzoeksarts. Hoewel we verwachten dat alle HV-patiënten ketamine-provocatie tolereren, hebben we de mogelijkheid om een ​​HV-patiënt op te nemen in een intramurale afdeling voor controle en behandeling indien nodig in het geval dat een proefpersoon het niet goed verdraagt.

SA1 zal ketamine-doses toewijzen in opeenvolgende 10 proefcohorten. De dosis ketamine voor het 1e cohort begint bij 0,08 mg/kg. Voor volgende cohorten wordt de bolus achtereenvolgens verlaagd of verhoogd met 0,02 mg/kg (n=10/dosis) om de laagste dosis ketamine te bepalen die nog steeds een robuuste phBOLD-respons produceert.

Het onderzoek zal proefpersoon- en beoordelaarsblind zijn, d.w.z. proefpersonen en beoordelaars zullen blind zijn voor de behandelingsgroep (ketaminedosis).

De onderzoeksarts zal op de hoogte zijn van de dosis ketamine en de dosis ketamine zal voor beide sessies hetzelfde zijn.

De proefpersonen wordt niet verteld wat de exacte dosis ketamine is die ze zullen krijgen, maar deze zal gebaseerd zijn op hun gewicht en zal niet hoger zijn dan 0,08 mg/kg.