Glutamatergiske mekanismer for psykose og målengagement (SA1)

Skizofreni (Sz) er forbundet med psykotiske symptomer, såsom at høre stemmer og paranoide overbevisninger, der forbliver delvist eller fuldstændigt refraktære over for standard antipsykotisk medicin for ~2/3 af patienterne. Alternative, glutamaterge tilgange til behandlingsudvikling er blevet foreslået, men har endnu ikke ført til FDA-godkendte medicin. Desuden har adskillige glutamat-målrettede lægemidler, såsom pomaglumetad (POMA), fejlet i pivotale kliniske forsøg på trods af robust effektivitet i prækliniske modeller. En væsentlig barriere for effektiv udvikling af glutamatergisk behandling er fraværet af validerede foranstaltninger for målinddragelse, der kan identificere effektive forbindelser og vejlede dosisvalg. Target" refererer til en faktor, som en intervention er beregnet til at ændre, hvilket fører til forbedring af symptomer, og target engagement biomarkører er et mål for interventionens evne til at "engagere" målet.

Som en del af det nyligt afsluttede NIMH multicenter FAST-PS-initiativ (IRB-protokol 6925 og 7285), evaluerede vi ketamin-induceret pharmacoBOLD (phBOLD) hos raske frivillige (HV) som en potentiel målengagement-biomarkør til udvikling af metabotropisk glutamat (mGluR2/3) ) agonister, som optakt til planlagte studier i Sz. BOLD billeddannelse måler indirekte hjerneenergi som en proxy for glutamatmålengagement.

Denne undersøgelse vil (1) bygge på disse indledende positive resultater for at udvikle phBOLD til brug i Sz, (2) optimere ketamindosering for yderligere at øge følsomheden af ​​phBOLD-tilgangen og (3) udforske psykosemekanismer. Denne undersøgelse vil muliggøre en personlig medicinsk tilgang til målinddragelse og dosisevaluering i Sz, samtidig med at mekanismer i Sz evalueres.

Strukturen af ​​dette tilskud kræver en vellykket gennemførelse af Specifikt Mål (SA) 1 i løbet af de første 18 måneder forud for påbegyndelsen af ​​SA2 og SA3. Vi vil ændre PSF og give samtykke til at inkludere en fuldstændig beskrivelse af SA's 2 og 3 før dens påbegyndelse.

I FAST-PS valgte vi en høj dosis ketamin (0,23 mg/kg) for at producere robuste farmakologiske effekter. Under SA1 vil vi titrere denne dosis nedad i HV for at identificere doser, der producerer reducerede psykotomimetiske effekter, men ikke desto mindre tilstrækkelig robuste phBOLD-effekter.

50 HV vil deltage i 2 identiske phBOLD-sessioner med mindst 7 dages mellemrum. I alt vil MR-scanninger vare cirka 45 minutter, inklusive før og efter ketaminscanning. Designet er baseret på vores publicerede undersøgelse (Javitt, Carter et al. 2018). På begge dage vil der blive udført kliniske vurderinger efter fjernelse af emnet fra scanneren.

HV vil blive udskrevet til hjemmet efter godkendelse af undersøgelseslægen. Selvom vi forventer, at alle HV tåler ketamin-udfordring, har vi i tilfælde af, at et forsøgsperson ikke tolererer det godt, mulighed for at indlægge en HV-person på en indlagt enhed til overvågning og behandling, hvis det er nødvendigt.

SA1 vil tildele ketamindoser i successive 10 forsøgspersoners kohorter. Ketamindosis for 1. kohorte starter ved 0,08 mg/kg. For efterfølgende kohorter vil bolus successivt blive reduceret eller øget med 0,02 mg/kg (n=10/dosis) for at bestemme den laveste dosis af ketamin, der stadig producerer et robust phBOLD-respons.

Undersøgelsen vil være forsøgs- og bedømmerblind, dvs. forsøgspersoner og bedømmere, vil blive blindet for behandlingsgruppen (ketamindosis).

Undersøgelseslægen vil være opmærksom på ketamin-dosis, og ketamin-dosis vil være den samme for begge sessioner.

Forsøgspersonerne vil ikke få at vide, hvad den nøjagtige ketamindosis de vil modtage, men den vil være baseret på deres vægt og vil ikke være højere end 0,08 mg/kg.